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1、沃登编辑 医学论文中统计分析错误辨析与释疑(12) 定量资料统计分析方法的合理选择注:与AHI 5 次/h 比较, 3 P 0.05 , 33 P 0.01 , 与AHI 520 次/h 比较, P 0.05 , P 0.01 OSAS 患者,吸烟饮酒量不同轻重程度 OSAS 患者均明显高于非 OSAS 患者,吸烟饮酒量不同轻重程度OSAS 患者均明显高于非OSAS 患者( P 0101) ,中重度OSAS 患者明显高于轻度OSAS 患者( P 0101) 。对差错的辨析与释疑:原作者考查不同轻重程度OSAS 患者体质指数之间的差异是否具有显著意义,在统计分析方法的选择上,两组均数比较用t 检
2、验,多组均数比较采用方差分析,这种说法欠严谨, 如果一个资料符合单因素k 水平设计,采用方差分析认为各组之间差异具有显著意义,需进一步作两两比较,此时虽然是两组均数的比较,但并不能用通常所说的Student t 检验,而要用q 检验等方法,如果多个实验组分别与一个对照组进行比较,则适合用Dunnett t 检验。另外,在分析各组体质指数的差异是否具有显著意义时,各组的年龄、吸烟及饮酒量等情况并不一定相同,如果直接进行方差分析,会因为某些定量因素在各组之间的影响不均衡(称为混杂因素的干扰) 而无法得出正确结论,采用前述所讲的协方差分析可以较好地解决这个问题。根据原作者的分析目的,分析各组体质指数
3、之间的差异是否有显著意义时,宜选用单因素k 水平设计的多元协方差分析,同样道理,在分析各组吸烟量、饮酒量之间的差异是否存在显著意义时,也宜把其他定量的影响因素作为协变量,进行相应设计定量资料的协方差分析。例2 某人要研究系统性红斑狼疮(SLE) 患者在不同时期中的经抗CD3 单抗刺激后3 组外周单核细胞CD40L 表达情况,实验结果见表2 。表2 经抗CD3 单抗刺激后3 组外周单核细胞的CD40L 表达( x s) 荧光道数分组例数0 6 24 48 正常对照组20 52 17 129 66 98 28 70 26 SLE 活动期10 75 21 3 187 64 33 198 87 112
4、 40 SLE 缓解期10 53 16 178 51 113 26 79 22 表3 自体输血与血库存血凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间测定结果 ( x s ,秒) 组别时间PT APPT 血库存血组术前15.0 1.3 20.8 3. 2 术后16.0 1.2 19.7 4. 1 术后24 h 16.0 1.2 20.2 3. 8 注:与正常对照组比较, 3 t =2.0009 , P 0. 05 ; 33 t =315342 , t “ 自体输血” ) 和“ 观测时间”= 4. 4021 , t =2.5879 , 均P 0. 01 ; 时间为“0” 时,表示样品接受处(即在不同时间点上
5、测量了同一血液样品中的 PT 、理前测定观测指标的数值自体输血组术前16.6 3.1 19.8 1. 8 术后18.1 2.8 20.1 2. 3 术后24 h 20.8 3. 1 APPT) 这样两个实验因素,而在时间这个因素上对同一个体进行了多次重复测量,其中“术前”时间点对差错的辨析与释疑:原研究者用成组设计定具体分析,我们就不难发现实验中涉及到两个因素“,分组”这个因素就有三个水平,即“正常对照组、SLE 活动期、SLE 缓解期”,原研究者根据不同的病情进行分组,另外对每个组中的每个个体在不同的时间点上进行了重复测量,而且在“ 术前” (即零时间点) 观测了一次、在“术后 ”观测了3
6、次,应以零时间点观测的结果作为“基础值”(即作为 “协变量 ”) 来处理比较恰当,可以消除“因基础值不同”对术后观测结果的影响,更好地阐明不同的受试者在术后不同时间点上观测指标的动态变化情况。综上所述,这样的资料可以叫做“带有一个协变量的具有一个重复测量的两因素设计(一元) 定量资料”,应采用相应设计定量资料一元协方差分析处理为宜。例3 自体血液回输技术是近年来应用于临床的一种新的输血方法,原作者讨论13 例应用Cell2 saver 5 型自动洗涤离心机施行术中失血回收结果与应用血库存血13 例的比较,测定了“凝血酶原时间(PT) 、活化部分凝血酶原时间(APPT) ” ,具体的结果如表 3
7、 所示。对差错的辨析与释疑:原研究者分别将血库存血组和自体输血组术前、术后即刻、术后24 h PT 、APTT 结果做t 检验,结果之间的差异均没有显著意义( P 0105) 。自体输血组与血库存血组在不同的时间点上的比较,差异也没有显著意义( P 0105) 。原研究者只是简单地用成组设计定量资料的t 检验来处理这样的资料 ,显然是不妥的! 结合上面的例子,我们可以发现该实验中涉及到“对样品的上观测的结果当成一个协变量来处理更合适一些, 因为该时间点与“术后”的两个时间点是有本质区别的! 所以本实验所对应的实验设计类型可以叫做是“带有一个协变量的具有一个重复测量的两因素设计”。由于原作者同时
8、观察了两个定量指标, 即“PT 、APPT” ,而这两个定量指标在专业上是有密切联系的,应该将他们放在一起同时考虑比较妥当,所以上面的资料完整的叫法是“带有一个协变量的具有一个重复测量的两因素设计二元定量资料”,若有原始数据,应选用与该资料相对应的实验设计定量资料的二元协方差分析处理为宜。例4 原文题目:牛黄千金散的抗炎解热作用。原文设计:将Wistar 大鼠分为3 组:生理盐水组,地塞米松组,牛黄千金散组。药前测定大鼠的足趾容积,然后分别灌胃给药,30 min 后足皮下注射新鲜鸡蛋清。用药后15 、30 、45 、60 、75 min 以同样的方法测左侧组织容积。数据采用t 检验的统计学分析
9、方法处理,资料见表4 。对差错的辨析与释疑:原作者误用t 检验处理了表4 资料。表4 中“组别” 是一个实验分组因素, 它有3 个水平,即3 种药物(注:生理盐水被视为一种特殊的药物);第二个实验因素为“观测时间” 。定量的观测指标为足跖容积肿胀程度。问题是“观测时间”这个因素究竟有几个水平? 若认为它有6 个水平(即把用药前视为第一个观测时间点),则此资料就叫做“具有一个重复测量的两因素设计定量资料”;然而,用药前3 组动物的平均“足跖容积肿胀程度”应当相等,因为他们是基础值,但在实际情况下, 各动物的基础值并不一定会彼此相等,若相差较多, 必然会影响用药后的观测结果( 因为“起点”不同),
10、这样就会使对各药物作用后的疗效的评价1048 组别牛黄千金散组地塞米松组生理盐水组药前足跖容积(1/ ml) 1. 00 0. 16 1. 00 0. 17 0. 94 0. 22 表4 牛黄千金散的抗炎作用( n = 13 , x s) 药后足跖容积肿胀程度(1/ ml) 15 30 45 60 0. 23 0. 23 3 0. 30 0. 20 # 0. 28 0. 18 3 0. 17 0. 12 3 0. 18 0. 14 3 0. 26 0. 14 # 0. 28 0. 11 3 0. 14 0. 145 # 0. 42 0. 26 0. 53 0. 29 0. 46 0. 24 0
11、. 53 0. 30 75 0. 18 0. 11 # 0. 07 0. 07 # 0. 56 0. 27 注:与生理盐水组比较, 3 P 0.05 , # P 0. 01 带来较大的偏性,应当设法消除基础值不完全相等所带来的不利影响,解决这个问题的较好办法是将用药前的数据作为“协变量” 的取值,运用协方差分析方法消除其影响。本例采用“具有一个重复测量的两因素设计定量资料的一元协方差分析处理为宜”。此时将“观测时间” 的水平数视为 5 个水平,即用药后的观测时间点数。医学新闻 铃儿大型、随机、对照试验证明,他汀类药物可以降低死亡率或心血管疾病的发病风险。最近,由Christopher PC 等
12、美国和英国学者组成的心肌梗塞中血栓形成研究组(TIMI) 进行了一项应用普伐他汀和阿伐他汀降脂的疗效评价试验,结果表明对于近期出现过急性冠脉综合征的病人而言,应用高强度降脂疗法较常规治疗更有利于保护病人,减少死亡或降低发生心血管事件的几率,建议这类病人将血脂维持在更低水平上。该论文已发表在新英格兰医学杂志(NEJM,2004 ,350: 149521504) 。这项试验收集了从2000 年11 月15 日起,至2001 年12 月22 日止,共涉及8 个国家,349 个中心的4162 名受试者, 平均年龄58 岁,女性占22 %, 在参与试验前10 d 均由于急性冠脉综合征入院。所有受试者发病
13、后首个24 h 的低密度脂蛋白(LDL) 水平需在6121 mmol/ L 以下 ,若未能获得该指标, 则在受试前6 个月内的测量值须符合该指标。对于已经长期服用降脂药物的病人, 总LDL 水平要求不超过5118 mmol/ L 。受试者被随机分为两组,即每日服用40 mg 普伐他汀(常规治疗组,简称P 组) 和每日服用80 mg 阿伐他汀(高强度治疗组,简称A 组 ) 。试验的初始目的是为证明在随时间延长至发生终点事件(time2to2event) 的过程中,普伐他汀的疗效并不次于阿伐他汀。试验的主要终点为由任何原因引起的死亡、或发生心肌梗塞、需再次入院治疗的不稳定型心绞痛或中风等。所有受试
14、者接受了正规的急性冠脉综合征治疗与干预;除试验用降脂药外,不可使用其他影响脂类水平的药物。在试验的第30 天、第4 个月、其后的每4 个月均有例行随访,获取血样检测脂质水平和其它安全性指标, 并作膳食结构调查。在常规治疗组,如果LDL 浓度连续两次作者单位:100005 中国医学科学院协和医科大学基础医学研究所遗传室超过3123 mmol/L , 试验允许提高普伐他汀的剂量至80 mg/ d。随访时间 186 个月( 平均24 个月),共有8 位受试者(2 %) 退出试验。结果表明,LDL 水平:普伐他汀组平均2146 mmol/ L , 阿伐他汀组平均1160 mmol/L , P 0101
15、; 对于2985 位未曾使用过他汀类药物的受试者 (75 %) ,P 组中的平均LDL 水平在第 30 天下降22 %,A 组中下降51 % ( P 01001) ; 对于990 例(25 %) 既往使用过他汀类药物的受试者,P 组中LDL 水平基本不变,A 组中下降32 % ( P 01001) ;平均 HDL 在随访期间P 组升高811%,A 组升高615 %( P 01001) ;平均C 反应蛋白水平两组基线均为1213 mg/L P 组降至211 mg/L A 组降至113 mg/L ( P 01001) 。主要终点事件的Kaplan2Meier 率为P 组2613%, A 组2214
16、%, 相当于A 组的危险度降低了 16 % ( P =01005, 95% 可信区间) 。由此可看出高强度治疗组较常规剂量降脂组具有绝对治疗优势,这种优势在试验第30 天就已经显现出来了,而且一直持续存在。另外,大剂量的他汀类药物治疗似乎对基线LDL 水平超过3123 mmol/ L 的人群更有利,可降低34 % 的发病危险度,而LDL 水平低于3123 mmol/ L 的人群, 仅可降低7% ( P = 0102) 。由于各种原因终止试验的情况 :P 组中有2114% 受试者终止试验,A 组中2218 %; P 组3310%, A 组3014% 。而丙氨酸转移酶水平升至正常上限3 倍以上者在P 组中约占111%,A 组中约占 313 %( P 01001) ,但未发
