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1、慢性气道疾病研究热点问题,浙江大学医学院附属第二医院 浙江大学呼吸疾病研究所 沈华浩,浙江省医学会呼吸年会 -2012年6月22日,衢州,2,卫生部等15部门关于印发中国慢性病防治工作规划(2012-2015年)的通知中华人民共和国卫生部2012-05-21,卫生部 国家发展改革委教育部 科技部 工业和信息化部 民政部 财政部 人力资源社会保障部 环境保护部 农业部 商务部 广电总局 新闻出版总署 体育总局 国家食品药品监督管理局,3,中国慢性病防治工作规划(2012-2015年),影响我国人民群众身体健康的常见慢性病主要有心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病等。 二、基本原则 (
2、一)坚持政府主导、部门合作、社会参与,气道慢性炎症性疾病主要包括:,哮喘(asthma),慢性阻塞性肺疾病(COPD): 肺气肿(emphysema) 和慢性支气管炎(Chronic Bronchitis) 鼻炎,气道慢性炎症性疾病简介,全球10亿人口患病,气道慢性炎症性疾病,哮喘危害:最常见的慢性疾病之一 全球哮喘3亿,中国3000万 发病率增长最快的疾病-WHO 2008年5发布 每年全球哮喘支出费用超过结核/艾滋病总和 治疗现状:吸入激素是最主要治疗药物,只能控制症状 重症哮喘患者大多存在激素抵抗,Global burden of asthma 2004 mortality,我国是全球哮
3、喘病死率最高的国家之一,哮喘简介,10.0 per 100,000 asthmatics,COPD危害:最常见的慢性疾病之一 全球COPD患者2.3亿,中国4500万 中国农村第一大死因,中国城市第4大死因 预计到2020年COPD将成为全球第3大死因 治疗现状:吸入抗胆碱药等,对症治疗,疗效欠佳,COPD简介,慢性阻塞性肺病三大症状,哮喘发病机制,肥大细胞,抗原,Th2 细胞,中性粒细胞,树突状细胞,嗜酸粒细胞,细胞因子(30),上皮下纤维化,气道高反应性,血浆渗漏,黏液高分泌,气道收缩,胆碱反射,感觉神经激活,神经激活,粘液,血管扩张,细胞介质(100),Shen HH. J Immuno
4、l 2003 Lee JJ. Science 2004 Barnes PJ. Nat Rev Immunol 2008,嗜酸性粒细胞型哮喘患者对激素治疗敏感,症状能得到有效控制,Th2/嗜酸粒细胞性哮喘的分子发病机制,激素抵抗的重症哮喘,激素抵抗型哮喘以中性粒细胞炎症为主,小气道纤维化,肺泡结构破坏 (肺气肿),气道粘液高分泌,COPD分子发病机制,激素不敏感的重症哮喘患者应用COPD一线药物-抗胆碱药物噻托溴铵,能显著提高治疗效果,Barnes PJ, Nat Rev Immunol, 2008,重症哮喘 VS COPD,重症哮喘和COPD患者均存在中性粒细胞性气道炎症,Peters SP
5、et al., New Engl J Med, 2010,激素抵抗型重症哮喘和COPD可能存在共 同的气道慢性炎症分子发病机制: 中性粒细胞性气道炎症,14,气道炎症与气道重构的研究热点(1) -上皮细胞,成纤维细胞,气道平滑肌细胞,上皮细胞间质转化(EMT) 胸腺基质淋巴生成素(TSLP) IL-25 IL-33 TGF-b信号通路 新型支气管扩张剂(Bronchodilators) 新型抗胆碱药物,新型b2受体激动剂等 支气管热整形术(Bronchial thermoplasty ),15,支气管热成形术与气道重构,Castro et al. Am J Respir Crit Care M
6、ed 2010,Shifren et al. Chest 2011,Michaud et al. Chest 2011,支气管热成形术能有效改善气道重构,但存在部分争议,16,Th2细胞及相关炎症因子(IL-4、IL-5、IL-13)(Mepolizumab,Anti-IL5;CAT-354,Anti-IL13;AMG 317,Anti IL-4R) 树突状细胞DC IgE (Omalizumab,Anti-IgE) IL-9 (MEDI-528,Anti-IL-9) Th17/IL-17 TNF-a (Etanercept,TNF- soluble receptor),气道炎症与气道重构的研
7、究热点(2) -T细胞,B细胞免疫反应,17,组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacytelase, HDAC2) 炎症小体(Inflammasome)与IL-1信号通路 细胞自噬(autophagy) 蛋白激酶(kinases) 糖皮质激素受体 氧化应激(oxidative stress),气道炎症与气道重构的研究热点(3) -巨噬细胞及炎症信号通路,18,HDAC2与糖皮质激素受体(GR)在气道炎症激素抵抗中的作用,炎症小体调控IL-1以及中性粒细胞炎症,20,Pandit et al. Am J Respir Crit Care Med 2011,细胞自噬与哮喘气道炎症,Ryter
8、et al. Ann Rev Physiol 2012,细胞自噬与肺部疾病的研究方兴未艾;细胞自噬与哮喘气道炎症的研究尚未有文章发表,我们正在进行相关研究,21,CD34+祖细胞分化 嗜酸性粒细胞及相关因子(CCR3与Siglec-F) 中性粒细胞及相关因子 白细胞三烯leukotriene,气道炎症与气道重构的研究热点(4) -骨髓干祖细胞与粒细胞,22,骨髓干祖细胞分化迁移与哮喘,Ben SQ *Shen HH Allergy 2008,CCR3抗体通过抑制CD34+干祖细胞的迁移和分化而抑制哮喘气道炎症,23,今后的若干研究方向 1. 哮喘和COPD遗传病学研究:哮喘和/或特应症基因的确定。 2. 哮喘和COPD慢性化的机制:持续性慢性气道炎症;气道 重构;其它因素? 3. 发展和筛选反映慢性气道炎症及其严重度的无创 方法和可靠指标。 4. 发展新的抗炎药物,如chemokine receptor antagonist;neurotrophin- and receptor antagonists peptidase inhibitors,antisense oligos against STATs ; C3a and C5a receptor antagonists。 5. 长期吸入ICS和LABA的副作用和安全性,,