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1、1,结直肠癌FOLFOX 方案的形成与发展,武警医院内三科 张蕊,2,结直肠,3,结直肠癌是我国最为常见的消化道恶性肿瘤之一，据2016年最新发布的中国肿瘤统计（Cancer Statistics in China，2015）显示，我国结直肠癌在过去的十年发病率呈逐渐上升趋势，其发病率和死亡率均已跃居第三位。,4,5,化疗在结直肠癌的治疗中占有重要的地位: 早期结肠癌术后辅助化疗可以降低复发风险; 新辅助化疗则可以提高手术切除率，延长生存期; 对于无法手术切除的晚期结肠癌患者，姑息化疗可以延长生存期，改善病人的生存质量。 因此，如何提高化疗疗效一直成为肿瘤学研究的热点。,结直肠癌的化疗,6,1
2、942年，氮芥在恶性淋巴瘤治疗上首次取得疗效，揭开了肿瘤治疗新的篇章。20世纪50年代,最早的结直肠癌化疗临床试验开始出现，医生们尝试在术中、术后使用氮芥、噻替哌等药物，但未取得任何疗效。 直到1957年Charles Heidelberger合成5-氟尿嘧啶（5-Fu），为结直肠癌治疗突破提供了药物基础。20世纪7080年代针对结直肠癌辅助治疗进行了大量的临床研究，但未能得出统一的结论。 1978年Waxmans首次报道CF（亚叶酸钙）作为dUMP（磷酸脱氧尿嘧啶核苷酸）掺入的抑制增强剂可增强5-Fu的活性。 20世纪8090年代INT0089、NCCTG894651等多项研究支持5-Fu/
3、CF方案辅助治疗6个月成为当时期结肠癌辅助化疗的标准方案。,结直肠癌 FOLFOX 方案的形成与发展,7,结直肠癌 FOLFOX 方案经典药物: 1.氟尿嘧啶（5-Fu） 2.亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙、CF、LV ） 3.奥沙利铂（Oxaliplatin、L-OHP、OXA、乐沙定）,结直肠癌 FOLFOX 方案的形成与发展,8,氟尿嘧啶类抗肿瘤药(5-Fu)自1957年由Duschinsky等合成以来，是临床应用最广泛的药物之一。 氟尿嘧啶（5-Fu）为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一
4、定的抑制作用。 5-Fu可在一定程度上提高结直肠癌根治手术的疗效，也有越来越多临床研究结果证明：与单纯手术相比，5-FU为基础的辅助化疗明显延长了结直肠癌患者的无病生存期（DFS）及总生存（OS）。,5氟尿嘧啶（5-Fu）,9,亚叶酸钙(CF、LV )是核酸合成的重要辅酶，本身对肿瘤没有作用。自1978年Waxmans首次报道它作为dUMP（磷酸脱氧尿嘧啶核苷酸）掺入的抑制增强剂而增强5-Fu的活性，被认为是近20年来发现的最有效的生物调节剂。甲酰四氢叶酸钙与氟尿嘧啶并用提高氟尿嘧啶的疗效。 LV主要通过与5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FdUMP)和TS（脱氧胸腺嘧啶核苷合成酶）形成稳定的三重复
5、合物，从而抑制DNA的合成，增强5-Fu对结直肠癌和其他肿瘤的细胞毒作用，临床有效率18.8%48%，比5-Fu单剂(7%16.9%)有明显提高，中位生存期也有所延长。 Lv给药2小时血中浓度可达到峰值，此时采用5-Fu静脉滴注，使其不断的作用于癌细胞的S期，可增加抑制作用。两者联合用药己成为结直肠癌化疗的基础用药。,甲酰四氢叶酸钙（亚叶酸钙、CF、LV ）,10,Oxaliplatin（奥沙利铂，L-OHP）属于第三代铂化合物，它与DNA单链的特定位点结合，实现链间和链内交联而阻止DNA复制，导致癌细胞死亡。II期临床显示对5-Fu耐药大肠癌患者单药有效率10，毒性轻微，与5-Fu有高度协同
6、作用。法国GERCOD中心于1993年开始进行奥沙利铂与5-FU/LV组成的针对结肠癌的时辰给药化疗方案的临床试验研究，即FOLFOX方案。OXA分别与FOLFUHD 联合组成FOLFOX1、2、3；与LV5FU2联合组成FOLFOX4、5。,奥沙利铂（Oxaliplatin、L-OHP、 OXA、乐沙定）,11,20世纪90年代之前，尽管氟尿嘧啶静脉推注疗效较低，但一直占据着结直肠癌化疗的主流。自从meta-分析得出LV可以增强5-FU疗效后，LV与5-FU的联合方案得到不断发展和完善。 在亚叶酸钙和 5-FU（氟尿嘧啶）联用的基础上加用不同剂量的 OXA 所组成的一系列用于治疗结直肠癌的化
7、疗方案称为FOLFOX方案。 下面简单介绍一下FOLFOX方案的前身及发展历程。,结直肠癌 FOLFOX 方案的形成与发展,12,Mayo方案(MayoClinicRegimen)，包括CF200mg/m2d、5-FU425mg/m2d,ivd15，每四周重复，用6次。 梅奥诊所 (Mayo Clinic)是世界著名私立非营利性医疗机构，于1864年由梅奥医生在明尼苏达州罗切斯特市创建，是世界最具影响力和代表世界最高医疗水平的医疗机构之一，在医学研究领域处于领跑者地位。美国梅奥诊所虽被称为“诊所”，但实际上是一所拥有悠久历史的综合医学中心。,Mayo Clinic方案,13,DeGramont
8、方案(5-Fu/LV双周疗法 )：LV200 mg/m2.d，iv2h，dld2;5-Fu 400 mg/m2.d，先推注，接着5-Fu 600 mg/m2.d，持续静脉滴注22h，d1d2，q2w。 1997年法国的de Gramont组织协作组GERCOD提出LV与5-Fu推注和连续灌注合用的48小时方案。经随机III期临床试验表明: De Gramont方案比Mayo方案更有效，毒性更小，但无延长总生存期的证据。在 2010 年，NCCN 指南里删除了推注的 Mayo Clinic 方案。而 DeGramont 方案中添加奥沙利铂即就是后面介绍的 FOLFOX4 方案。,DeGramon
9、t方案,14,Mayo Clinic 方案和 DeGramont 方案是以 5-FU +LV（亚叶酸钙）为基础的 FOLFOX 方案的基础。 这两种方案的不同之处是：Mayo Clinic 方案中的 5-FU 和 LV 都是静脉推注，而 DeGramont 方案中的 5-FU、LV 则以静脉滴注为主。,FOLFOX 方案的前身,15,1991 年 3 月至 1994 年 4 月，De Gramont 教授对 448 例晚期大肠癌患者进行了随机分组对照研究，分为 A 组 Mayo Clinic 方案，B 组 DeGramont 方案，两组治疗一直进行到疾病出现进展，研究结果如下：,16,结果显示
10、，DeGramont 方案比 Mayo linic 方案疗效高，且骨髓毒性、消化道毒性明显降低。自此，静滴 LV 全面取代推注的用法。 代表方案为： LV 5FU 2（简化的LV/5FU双周方案） FOLFUHD方案,FOLFOX 方案的前身,17,LV、5FU 2两周方案：CF 200 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1-2，5-FU 600mg/m2 civ(持续静脉滴注) d1-2；q2w FOLFUHD方案：CF 500 mg/m2IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2civ d1-2；q2w,LV 5FU 2两周方案及FO
11、LFUHD方案,18,在众多的LV、5FU方案中，LV、5FU 2两周方案与Mayo Clinic相比提高了有效率和无进展生存期，且安全性好于后者。 另一项II期的临床试验显示5-FU持续静脉滴注替代静脉推注与LV组成FOLFUHD方案，不影响疗效或增加毒性。LV5FU2和FOLFUHD的低毒性使得其与新的药物联合应用成为可能。,FOLFOX 方案的前身,19,FOLFOX1方案：OXA 130 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 500 mg/m2IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2civ （持续静脉滴注）d1-2；q2w FOLFOX1方案的可行性研究显示其神经毒性较著
12、。,以FOLFUHD方案为基础的FOLFOX方案,20,FOLFOX2方案：OXA 100 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 500 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2civ （持续静脉滴注）d1-2；q2w FOLFOX2方案尝试OXA减为100mg/m2，该方案疗效确切，二线治疗有效率46%,中位无进展时间7个月，中位生存期17个月，但毒性反应仍较重，3-4度中性粒细胞减少发生率为46%，2-3度外周神经毒性发生率为33%。,以FOLFUHD方案为基础的FOLFOX方案,21,FOLFOX3方案:OXA 85 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 5
13、00 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2civ （持续静脉滴注）d1-2；q2w FOLFOX3方案OXA减量至85mg/m2，5-FU/LV用法同FOLFOX2，以期获得较低的毒性反应，临床试验结果显示其客观有效率20%，中位无进展时间6个月，中位生存期10个月，3-4度中性粒细胞减少20%，2度周围神经毒性13%。与FOLFOX2方案相比毒性反应减少，但有效率降低，分析原因可能与OXA减量或者病例选择有关。,以FOLFUHD方案为基础的FOLFOX方案,22,FOLFOX4方案:OXA 85 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 200 mg/m2 IVgt
14、t d1-2，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1，5-FU 600mg/m2 civ(持续静脉滴注)22h d1-2；q2w 在II期二线治疗的试验中，FOLFOX4与FOLFOX3方案疗效相近，有效率分别为21.6%和20.6%，无进展生存期分别为5.1个月和4.6个月，总生存期分别为11.1和10.6个月，两组病人毒性反应方面最主要区别在于中性粒细胞减少发生率分别为36.9%和15%，分析认为与FOLFOX4方案中5-FU的静脉推注有关。,以LV5FU2为基础的FOLFOX方案,23,MOSAIC 研究是一项国际多中心随机对照期临床研究，共入组 2246 例、 结肠癌的术后
15、患者，随机分到 FOLFOX方案组和 DeGramont 方案组，2015 年发表在 JCO 上的结果显示，经过 9.46 年的随访，两组的 10 年 OS 为 71.7%、67.1%，III 期患者获益更显著，10 年 OS 分别为 67.1%、59.0%。 研究结果表明 FOLFOX4 显著改善患者无病生存期（DFS），通过降低辅助化疗后前 3 年内的复发率并转化为长期的 OS 获益。,24,FOLFOX5方案:OXA 100 mg/m2IVgtt 2h d1，CF 200 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1，5-FU 600mg/m2 c
16、iv(持续静脉滴注) d1-2；q2w 为了探索更大疗效，从FOLFOX5方案开始OXA剂量又逐渐加大，FOLFOX5方案在4方案的基础上OXA加到100mg/m2，5-FU/LV用法不变。 为了获得更高疗效和较低的毒性反应，研究者尝试降低5-FU的剂量以减少血液学毒性的发生率，并增加OXA剂量强度，由此形成了随后的FOLFOX6、7方案。,以LV5FU2为基础的FOLFOX方案,25,FOLFOX6方案：OXA 100 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 400 mg/m2 IVgtt d1，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1，5-FU 2.4-3g/m2 civ(持续静脉滴注) 46h；q2w FOLFOX6方案是在FOLFOX4的基础上将OXA剂量提高到100mg/m2，并将其LV5FU2方案中5-Fu维持给药简化为2.4-3g/m2civ46h，把LV两日的推注量合并到第一日，5-FU推注的次数从2次减到1次。取消5FU推注可以减少中性粒细胞降低的发生，II期研究显示在二线治疗有效率27%，无进展生存期5.3个月，中位生存期10.8个月，3-4度中性粒
