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1、让医生更加相信你,群英荟萃的Meta分析,Teddy Ye /2010-8-23,主要内容,证据金字塔 荟萃分析的定义 荟萃分析的优势 荟萃分析的流程,证据金字塔,Meta 分析是循证医学证据中最高级别的证据 Evidence Based Medicine EBM 遵循科学依据的医学 循证医学是有意识地、明确地、审慎地利用现有最好的证据制定病人的诊治方案。实施循证医学意味着医生要参照最好的研究证据、临床经验和病人的意见。 David L. Sackett,证据金字塔,Meta 分析是循证医学证据中最高级别的证据 1989年一项震惊整个医学界的研究： Experience is not reli
2、able. Medical interventions, old or new, should all be scientifically evaluated. 经验是不可靠的. 医学干预, 不管新旧, 都应接受严格的科学评估. Ineffective therapies must be stopped and new ineffective innovations must not be allowed to start. 应停止使用无效的干预措施, 预防新的无效措施引入医学实践. Medical practice should all be based on effective inter
3、ventions. 所有医学干预都应基于严格的研究证据之上.,证据金字塔,Meta 分析是循证医学证据中最高级别的证据 Cochrane 考克兰 享誉世界的英国临床流行病学家，循证医学的奠基者。著名的Cochrane系统评价、Cochrane 协作网、Cochrane图书馆均以其命名。,证据金字塔,Meta 世界考可兰协作 WORLD COCHRANE COLLABORATION 1992世界第一个考可兰中心在英国牛津成立 世界考可兰协作的宗旨是收集总结和传播临床研究的证据. 至今全世界已有15个国家和地区建立了考可兰中心 四川成都中国国家考可兰及循证医学中心,证据金字塔,Meta 分析是循证
4、医学证据中最高级别的证据 样本量大 涵盖研究数目多 采用科学的量化分析,Meta 分析的六个基本步骤,系统性的文献搜索,单位换算,同质性检验,数据运算与合并,荟萃结果的呈现,总结与指导,Meta 分析第一步：系统性文献搜索,构建一个清晰的临床问题。起点核心终点。PICO原则： 临床问题-problem 介入（治疗）方法-intervention 对照分析-compare 观察标的-outcome 举例：以*药治疗*病，相对于*药在*结果（疗效/安全/经济）上的对比。 大范围的搜索文献 纳入条件/排出条件随机对照/年份/语言/受试者/动物/治疗方式/追踪长短/临床终点指标。 避免发表偏差（Pub
5、lication bias）电子搜索（关键字）+手工搜索（未发表文献）+原始数据 评估所选文献 两个以上的专家评选 专家之间的一致性还要被评估-卡帕分析 一般选上的文献是设计完善的对照实验 随机+ 双盲+ 退出人数多的文献，会受到质疑，减少权重,Meta 分析的第二步：单位的换算,各种研究测量数据单位不同必须合并转换共同单位common metric 共同单位效应大小（effect size ES）,表示实验组与对照组的差异性；interventions effect 1、连续性的指标 比如：降压药使用后的血压 M D（mean difference）实验组均数-对照组均数；或除以标准差无效垂
6、线值为0 2、二元性的指标 比如：ART的成功率（成功/失败） R R（relative risk /risk ratio）风险比无效垂线值为1 R D（risk difference）风险差无效垂线值为0 O R（odds ratio)优势比无效垂线值为1,知识补充方差和标准差,方差样本中各数据与样本平均数的差的平方的平均数叫做样本方差. 方差的计算公式： 标准差样本方差的算术平方根叫做样本标准差. 标准差的计算公式： 样本方差和样本标准差都是衡量一个样本波动大小的量，样本方差或样本标准差越大，样本数据的波动就越大.,知识补充方差和标准差举例,知识补充风险，暴露、置信区间,风险（Risk）某
7、一特定危险情况发生的可能性和后果的组合，强调了结果的不确定性。在临床研究中，就是几率。 暴露（Exposure）是指研究对象接触过某种待研究的物质（如重金属）、具备某种待研究的特征（年龄、性别及遗传等）或行为（如吸烟），这些待研究的共同特征称之为暴露因素 置信区间（Confidence Interval）达到某一置信度(如95)时，预报量可能出现的范围(如E(y)1.96，这里是标准差)。如某研究结局数据95%置信区间在a,b即表示：如以同样条件重复进行该实验，我有95%的把握保证实验结局数据将落在a到b的范围。,Meta 分析的第二步：单位的换算（平均差）,Meta 分析中效应尺度指标的选择
8、对其结果的解释和应用非常重要。 平均差值试验组与对照组测量平均数的差值(Difference between means, DBM)试验结果是连续变量，则采用此方法，一般直接以试验组平均数减去对照组平均数；有时为减少背景影响会再除以标准差 平均差值就是前面所述的，用来统一那些以连续性指标来作为outcome的共同单位（效应大小）平均数之差，如试验组的平均寿命减去对照组的平均寿命。,Meta 分析的第二步：单位的换算（风险差）,风险差 RD（risk difference）指干预（暴露）组与对照组结局事件发生率的绝对差值。 反映了，暴露组中净由暴露因素所致的结局发生水平。风险差=0表示没有差异。
9、 例如治疗组的流产率为20%对照组流产率为15%，则RD为5%，亦即净由治疗活动所导致的流产发生几率 思考：净由治疗活动导致的流产是否会受到病人年龄的影响，亦即不同年龄的患者对于治疗的反应性不一？如果荟萃分析中各文献试验对象的基线水平无法完全统一，是否RD这一指标的稳定性受到影响？从而作为共同单位是否有其局限性？,Meta 分析的第二步：单位的换算（风险比）,风险比 RR（relative risk /risk ratio）又称为相对风险指数,表示两组的事件率之比，是反映暴露因素与结局事件关联强度最有用的指标，只有队列研究和随机对照试验的结果可以直接获得相对风险指数。例如治疗组的妊娠率为12%
10、对照组妊娠率为10%，则RR为1.2,Meta 分析的第二步：单位的换算（优势比）,优势比 OR（odds ratio)又称比值比或交叉乘积比，在流行病学中是分析疾病与暴露因素联系程度的指标。在病例-对照研究中OR指病例组暴露人数与非暴露组人数的比值(a/b)除以对照组暴露人数与非暴露人数的比值(c/d),即ad/bc。 例如，在一个100 人的观察组（长期服用Vc）样本中，20 人死亡，80 人存活，如果观察死亡率，则此时的暴露因素就是“死亡”，非暴露因素就是“存活”则这个样本中发生死亡的优势为20/80=1/4 或0.25。如果对照组（不服用Vc 120人）为30人死亡90人存活，则对照组
11、死亡的优势为1/3，两组死亡率（暴露）的比值比为1/4比1/3，为3/4，小余1，说明观察组（长期服用Vc）死亡率更低,Meta 分析的第二步：单位的换算（优势比）,Meta 分析的第二步：单位的换算（风险比）,前瞻性研究（队列研究/RCT）OR/RR病例对照研究暴露OR横断面研究发病OR,Meta 分析的第三步：同质性检验,权重（weighting）是衡量单篇文献品质以决定其在荟萃中贡献度的标准。 样本数大权重高 分散度（标准差）大权重低；类似于同质性的概念 公式：W=N/S.D,权重=样本数/标准差 同质性（Homogeneity）衡量各篇文献一致程度以判断荟萃分析可信度的标准 文献彼此之
12、间的一致性高，综合数据可信度才强。 试用感觉此两组数据的同质性（0、2、3、2、1、-1）（-2、-4、1、5、4） 考克兰Q值的卡方检验 I2检验,Meta 分析的第三步：同质性检验考克兰Q值的卡方检验,先假设各篇文献 具有完全同质性,计算荟萃分析的 加权平均效应大小,计算各篇文献效应与 平均效应之间的差值,利用各个差值 计算考克兰Q值,以考克兰Q值 查卡方分布表,Y=WiYi /Wi,Yi-Y,Q=Wi（Yi-Y）2,Y=（2*4+5*3+1*6） /（2+5+1）=3.6,4-3.6 = 0.4 3-3.6 = -0.6 6-3.6 = 2.4,Q= 2 * 0.42 + 5 *(-0.
13、6)2 + 1 * 2.42 = 7.88 根据自由度，查表检查95%置信区间,Meta 分析的第三步是同质性检验I2 检验（0-100%）,I2 检验能够量化同质性程度 I2 =0，完全一致 I2 50%，低度一致性，不适合荟萃，或者需要采用其他方式荟萃，并且需要保守看待荟萃的结果。,不能采用固定效用模型/需要采用随机效用模型把各篇文献的效应大小与平均效应的差异作为权重，再次加权。,荟萃结果的可信度将要打折扣,采用固定效应模型，只对文章本身品质进行加权，因文章间同质性高，无须进行再次处理,Meta 分析的第四步:数据运算与合并,2,5,4,1,6,3,文章品质,结局指标,年代,平均效应,Me
14、ta 分析的第四步:数据运算与合并,固定效应模型（Fixed effect model） 同质性高（I225%）时，使用只考虑组内差异，给与加权。 随机效应模型（Random effect model） 同质性低时，使用不但要考虑组内差异，还要加入组间差异来调整权重，差异越大，权重（贡献度）越轻。 结果：总体效应值和95%置信区间,固定效应模型,随机效应模型,Meta 分析的第四步:数据运算与合并,固定效应模型（Fixed effect model） 同质性高（I225%）时，使用只考虑组内差异，给与加权。 随机效应模型（Random effect model） 同质性低时，使用不但要考虑组内
15、差异，还要加入组间差异来调整权重，差异越大，权重（贡献度）越轻。 结果：总体效应值和95%置信区间,固定效应模型,随机效应模型,Meta 分析的第五步:荟萃结果的呈现森林图,Meta 分析的第五步:荟萃结果的呈现森林图,Meta 分析的第五步:荟萃结果的呈现敏感度分析,将各种可能的变因值各进行一次meta分析，以观察变因对分析结果的影响度 影响度越大，荟萃结果越不可信。 变换一下统计方法（随机固定），以观察结果的稳定性。,Meta 吹尽狂沙始到金,Meta 分析的最后需要做出总结提供临床指导 谨慎原则当同质性不高时 分析各个文献之间的差异性 Meta分析的品质取决于原始文献的品质 坏的材料比缺
16、乏材料更糟糕,发表偏倚分析漏斗图,以样本含量（或效应量方差倒数）与效应量作图 若无发表性偏倚，则形状类似漏斗 一般要求研究在五个以上 理论上，不同研究真实效应量与样本含量无关，小样本研究因为随机误差较大而分散在底部，随着样本含量的增加，顶部的变异程度降低。,发表偏倚分析漏斗图（举例）,好好学习 天天向上,这些关于“证据”的俗语,偏听则暗；兼听则明 如果没有了解各个文献的品质，并做出权衡就会“偏听则暗，兼听则乱” 一犬吠声；二犬吠形 越多的证据积累，可信度越高 仁者见仁；智者见智 不通过换算统一单位，则无法在一个评价体系里解读与荟萃。 当局者迷；旁观者清 有时不直接参与试验的荟萃分析，反而更接近真相 假作真时真亦假；无为有处有还无。 品质低的文献纳入荟萃，分析的越好，离真相越远。 三人成虎 同质性高的“谎言”也能具有很高可信度 人微言轻；位高权重 高品质的文献就应该赋予更高的权重，以增加其影响力。 三个臭皮匠；顶个诸葛亮 品质不好的文献，越少越好 谎言重复千遍就是真理 一份研究发表成多次文献，数据也只能被采纳一次。,Charmers量表,
