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1、缺血性卒中的抗血小板治疗,仁济医院神经内科 徐 群,Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd.,Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86,抗血小板治疗研究,Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd.,Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86,Absolute effects of antiplatelet therapy on vascular events (myocardial infarction, stroke, or vascular
2、 death) in five main high risk categories.,血小板在血栓形成中的作用,止血时血小板被激活，形态由圆盘状变为圆球形，伪足突起，血小板膜糖蛋白IIb/IIIa由纤维蛋白原介导发生互相粘附、聚集，此为血小板第一相聚集。 激活的血小板发生释放反应和花生四烯酸代谢，其中血小板的ADP等物质，可加速血小板的聚集、变性成为不可逆的“第二相聚集”，形成白色血栓，构成了初期止血的屏障。,血小板在血栓形成中的作用,由血小板释放和激活许多促凝物质参与血液凝固反应；血小板膜磷脂表面提供了凝血反应的场所；血小板第3因子在凝血过程多个环节中发挥重要作用；血小板合成释放的TXA2和
3、5-HT促使进一步收缩；血小板收缩蛋白则最终可使纤维蛋白收缩(血块收缩)，使血栓更为坚固，止血更加彻底。,血小板的粘附和激活,血小板,内皮细胞 内皮下腔,血小板粘附到内 皮下腔,血小板血栓,血小板是血栓形成的关键因素！,血小板是血栓形成的关键因素,vWF 凝血酶 胶原蛋白 纤维结合素,膜改变 颗粒分泌 GPIIb/IIIa 表达 多重激活 反馈环路,GPIIb/IIIa介导 纤维蛋白原 vWF,粘附,损伤,切变力,vWF ADP-受体,血栓,激活,聚集,血小板,斑块破裂 血小板粘附,血小板激活 GP IIb/IIIa表达,血小板聚集,纤维蛋白原,抗血小板药物的机制,第一代的抗血小板药物如asp
4、irin，是藉抑制血小板内的cycle-oxygenase-I(COX-1)，以减少血小板分泌thromboxaneA2(TXA2)，减少内源性ADP的释放， 达到防止血小板凝集的作用。,阿司匹林作用机制,抗血小板药物的机制,第二代抗血小板药物为thienorpyridins类药物，如ticlopidine和clopidogrel。可抑制血小板表面的ADP受体，而防止血小板凝集。,通过选择性与ADP受体不可逆结合阻断血小板聚集的进程,氯吡格雷阻断ADP受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,氯吡格雷,氯吡格雷,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,抗血小板药物的机制,第三代抗血小板药物为血
5、小板Glycoprotein llb/IlIa receptor blockers，如静脉注射用药abciximab，eptifibatide和tirofiban 等。血小板表面的GplIb/IIIa receptor负责与血中纤维蛋白原联结，形成网状凝集的血小板血栓。此为血小板凝集反应的最终通路。,抗血小板药物的机制,其他： 双嘧哒莫（潘生丁）：抑制血小板磷酸二酯酶对CAMP的降解作用， 使血小板中的CAMP浓度增高产生抗血小板作用。 奥扎格雷钠：抑制TXA2合成酶。,卒中抗血小板治疗的总体原则,非心源性卒中或TIA（动脉粥样硬化性；腔隙性；隐原性）抗血小板治疗 心源性卒中或TIA抗凝或抗血
6、小板治疗(抗凝治疗不适用的情况下）,抗血小板药物 324:7186.,*versus placebo Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:7186.,Antiplatelet therapy significantly reduces the risk of nonfatal stroke,*versus placebo TIA, transient ischaemic attack Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:7186.,reduction in
7、 the risk of nonfatal stroke (p0.0001),23%,0,5,10,15,20,25,30,All patients,Previous stroke or TIA,Acute stroke,Risk reduction of nonfatal stroke (%)*,p0.0001,p0.0001,p=0.0003,Antiplatelet therapy for prevention of vascular events,*versus placebo. 2p0.00001 for all outcomes. Antiplatelet Trialists Co
8、llaboration. BMJ 1994;308:81106.,reduction in the risk of vascular events in patients with previous stroke (2p0.00001),22%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,MI, stroke or vascular death,Nonfatal MI,Nonfatal,stroke,Vascular,death,Risk reduction (%)*,迄今为止， 有4个抗血小板药物因在临床研究中被证实有确切作用而被FDA批准使用于预防卒中和TIA： Aspirin Ti
9、clopidine Clopidogrel 双嘧哒莫（潘生丁）,阿司匹林治疗急性缺血性卒中循证医学证据,International Stroke Trial 国际卒中研究（IST） 19435例发病48小时内的缺血性卒中患者 随机接受 阿司匹林300mg/dX14天 安慰剂 主要终点 14天死亡、6个月死亡或残疾,Chinese Acute Stroke Trial 中国急性卒中研究（CAST） 21106例发病48小时内的缺血性卒中患者 随机接受 阿司匹林160mg/dX4周 安慰剂 主要终点 4周治疗期内死亡、出院时死亡或残疾,International Stroke Trial Coll
10、aborative Group, Lancet 1997;349;1569-81 CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 1997;349;1641-49,复发性缺血性卒中,1.6% 2.3%,二次卒中和死亡,8.2% 9.1%,1.0% 0.8%,出血性卒中,每1000例患者受益例数 7 SD1 9 SD3 -2 SD1 P 0.000001 0.001 0.07,International Stroke Trial Collaborative Group, Lancet 1997;349;1569-81 C
11、AST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 1997;349;1641-49,n=40541, ASA 325mg/d 或 160mg/d,0,8,6,10,4,2,阿司匹林组,安慰剂组,发生率（）,IST、CAST研究荟萃分析阿司匹林显著降低缺血性卒中死亡率和复发率,Aspirin的剂量,500-1500mg/天,75mg/天,75-150mg/天,160-325mg/天,13,32,26,19,严重血管事件降低（）,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;
12、324:71-86,荟萃分析显示：小剂量阿司匹林安全性最好,60 50 40 30 20 10 0,ASA 100mg 13337,ASA 100- 325mg 43489,ASA 325mg 1409,双嘧达莫 3304,氯吡格雷 18574,IV GP IIb/IIIa 22501,口服 GP IIb/IIIa 20529,Victor L et al. Am J Hematol. 2004, 75: 4047,.,患者数,共纳入51个随机临床试验， 338191例患者,出血事件发生率,Aspirin的剂量,75mg/d以上和75mg/d以下的剂量在预防卒中/TIA的疗效上没有显著差别；
13、75-150mg/d最为广泛研究， 证据最多； 没有发现特别的量效范围； 没有发现高危人群中增加剂量有更强的保护作用； 在325mg/d的剂量下颅外的出血率相近。,Ticlopidine3项RCT研究：,The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) 与安慰剂对照，降低了23%卒中、心梗和血管性死亡事件（250mg/d）； Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS)；500/d与aspirin650mg/d对照，3年内降低21%的卒中风险， 但总的卒中、心梗和血管性死亡事件没有显著差别； African Amer
14、ican Aspirin Stroke Prevention Study (AAASPS)； 500mg/d与aspirin650mg/d对照，2年内总的卒中、心梗和血管性死亡事件没有显著差别。,Ticlopidine副作用：,腹泻（12%）及其他胃肠道反应； 皮疹； 出血（与aspirin相近）； 白细胞减少（2%左右）及血小板减少等。,Clopidogrel,Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE): 75mg/d与Aspirin325mg/d对照，治疗心梗、卒中和周围血管病患者，
15、总的卒中、心梗和血管性死亡事件减少8.7%（P=0.043)；合并糖尿病的卒中或心梗患者受益更多；但单纯卒中的预防与对照相似。,CAPRIE 研究,0 随访期 36月,缺血性卒中、MI或有症状的动脉粥样硬化性外周动脉疾病患者,随机化分组,阿司匹林组：n=9,586; 325mg/天+安慰剂,氯吡格雷组：n=9,599; 75mg/天+安慰剂,迄今唯 阿司匹林和氯吡格雷的直接对照RCT,1,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939.,亚组结果显示：对MI和卒中患者阿司匹林/氯吡格雷疗效无差异,CAPRIE研究亚组分析,-40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40,MI人群,
