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1、,化学药物原料药制备工艺 申报资料的技术要求及案例分析 李 眉 中国医学科学院 医药生物技术研究所,（一）概 述,1、相关法规 药品注册管理办法（局令第28号） 正文：生产现场检查 附件2： 包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。,SFDA发布的指导原则: -化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 -化学药仿制药研究技术指导原则,过渡期品种集中审评工作方案,-国食药监办2008128号,
2、2008年03月28日 发布,化学药品技术标准 多组分生化药技术标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准 -（国食药监注2008271号 ） 2008年06月03日 发布,2、原料药的概念,指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。,3、原料药的管理,中国- 实行批文号管理，需注册申报。 需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外），符合要求的发批件。,药品注册管理办法第二十五条规定- 单独申请注册药物制剂的，研究用原料药
3、必须具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证，该原料药必须通过合法的途径获得。,附件2规定- 申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括： -原料药的批准证明文件 -药品质量标准 -检验报告 -原料药生产企业的三证（营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书） - 销售发票 - 供货协议,化学药品技术标准规定 - 基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：a单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；b单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，
4、或原料药生产企业已被吊销药品生产许可证的；,c制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；d所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。,国外-, 一般无批准文号，随制剂管理申报 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF，Drug Master File）模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 -“欧
5、洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP),国内原料药药学资料的要求, 资料7：药学综述资料 资料8：制备工艺的试验及文献资料 资料9：结构确证的试验及文献资料 资料10：质量研究的试验及文献资料 资料11：质量标准及起草说明 资料12：样品的检验报告 资料14：稳定性研究的试验及文献资料 资料15：内包材的选择依据及质标,国外对原料药技术资料的要求, ICH：CTDQ（国际：新的化学实体） DMF（欧美：仿制的原料药） COS/CEP（欧洲：EP收载的原
6、料药）,CTD药学综述,2.3.S.2 制备工艺： 生产厂的有关信息 生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收再 利用等）及保证质量一致性的日常质控措施 工艺流程图 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，并突出关键中间体的质控 工艺验证与评估 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量一致性的影响,3.2.S.2 制备工艺资料,2.1 生产厂的信息 2.2 详细的操作工艺和过程控制 2.3 原材料质控 2.4 关键步骤与关键中间体的控制 2.5 工艺验证与评估 2.6 制备工艺的研发过程,工艺过程的描述与过程控制： 合成路线，包括起始原料、中间体、试剂、产物的分子式、化学结构（及立体结构）重
7、量及收率。 按照操作顺序介绍整个制备工艺，包括代表工业化生产规模的原材料、溶剂、催化剂、试剂的投料量、关键步骤的确定、过程控制措施、生产设备情况及操作条件。 备选的工艺，也应如上述进行详细描述。 对回收再利用过程进行描述与合理性评估。,关键步骤与中间体的控制： 关键步骤：提供所有在此步骤中保证工艺可控的控制方法（工艺控制与质量控制）与指标（包括具体的实验数据及由此进行的评估结果）。 中间体：工艺过程中分离出来的中间体的质量及控制要求。, 保密部分 制备工艺：包括详细的操作方法、所有原材料及中间体的质量标准、每步反应的质控、终产品的分离纯化。 公开部分 1、制备工艺主要包括合成路线及工艺流程图。
8、 2、结构确证资料。 3、理化性质包括化学结构、分子式、分子量、熔点、溶解性、晶型及粒度分布等性质。,DMF技术部分的资料要求（1）,4、杂质说明产品中所有杂质的研究过 程，包括杂质的定性及定量方法。提供各 批次产品的实测结果。提供已知杂质的结 构。制订单个杂质及总杂质的限度。 5、对照品对照品的制备及纯化方法、质 检报告。 6、稳定性包括热、高湿、强光等影响因素试验，两批以上样品的长期留样实验。另外还应提供含测及降解产物检查方法的验证资料。,DMF技术部分的资料要求（2）,COS/CEP的资料要求（1）, 概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、GMP状态及同意进行现场核
9、查的声明、质量标准 化学及药学资料： 详细的生产工艺 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 分析方法的验证, 杂质 溶剂 两批产品的质检报告 其他技术要求（粒度、晶型等） 无菌、细菌内毒素（热原） 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件） COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度,COS/CEP的资料要求（2）,ICH 、FDA 都将原料药生产工艺的起始原料作为GMP要求的起点 但起始原料之前的生产和加工过程可以不受GMP要求的约束。,在起始原料的选择和质控上- FDA要求申请人应当充分考虑如何降低上市后起始原料质量变化可能带来的风险， 所谓的质量变化包括: - 起始原料的
10、结构（组成）、 - 杂质概况、 - 含量（效价） - 其它 可能影响制剂行为的质量属性的变化。,作为选择起始原料的依据，申请人应当提供充分的生产过程信息，以供FDA对原料药的质量和安全性进行技术评价。,目前,SFDA:研究探索适应中国的DMF制度 起草- 药用原辅材料备案管理规定及其相关附件,我国实施审批制度的问题,药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能主要依赖于其批准证明文件 药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高 药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了企业应当承担的责任,
11、建立我国DMF制度的目标,我国药品DMF制度的构想,围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。 基本框架、管理方式和国际通用模式一致： 自愿报送原则 分为公开和非公开部分原则 不单独进行实质审查和批准的原则 按照CTD内容准备资料原则 持有者授权使用原则 变更控制的原则,我国药品DMF制度的基本内容,范围：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。 程序：按照要求提交符合CTD格式技术资料的过程。 管理：CDE具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。 使用：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。
12、,中国药品注册通用技术文件,2010年5月5日发布了关于对CTD格式申报资料征求意见的函（食药监注函201086号） 2010年9月30日正式发布化学药品CTD格式申报资料撰写要求 （国食药监注2010387号）,有关事项的通知:,一、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。 二、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。 三、为鼓励CTD格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前
13、拟采取以下方式。（一）按药品注册管理办法附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。（二）技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。,化学药品CTD格式申报资料撰写要求,CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂） CTD格式申报资料撰写要求（原料药） CTD格式申报资料撰写要求（制剂）,（二）原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点,确定目标化合物 设计合成路线 制备目标化合物 结构确证 工艺优化 中试放大研究、工业化生产,研究的一般过程,需关注的重点问题,1. 合成路线的选择与设计要有依据； 2. 起始原料、试剂和有机
14、溶剂要有标准; 3. 合成中间过程要进行控制; 4 工艺的研究要强调放大与验证;,关注之一:合成路线的选择与设计要有依据强调：合理性,新的化学实体, 根据其结构特征，综合考虑： a. 起始原料获得的难易程度; b. 合成步骤的长短; c. 收率的高低; d. 反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求; 确定合理的合成路线。 根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。,结构已知的药物,通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注： a. 可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化） b. 可控性（反应条件是否温和、易控） c. 稳定性（中
15、间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定） d. 先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性） e. 合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）,实例. 克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）,此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。,FriedelCrafts反应,线路2,此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出
16、，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。,线路3,本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步FriedelCrafts反应来合成关键中间体25。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。,氯化1,氯化2,FriedelCrafts,FriedelCrafts,实例2. 头孢类3异构体,7-ACA母环结构如下：,头孢吡肟合成过程中产生3异构体的可能机制,产生3异构体的途径-,途径之一: 由起始原料中引入的 措施 -加强对起始原料质量控制,对异构体制订严格的内控指标 途径之二: 由合成过程中引入的 措施 -在选择适宜的工艺路线和反应条件上下工夫,尽可能降低异构体的比例,工艺路线的选择: 选择一:先7位酰化,后3位取代 7-
