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1、药品生产质量管理工程,本讲主要内容,质量管理 验证 无菌药品的生产管理 药品生产工艺用水,第一部分：质量管理,质量管理的发展历程 质量管理体系 药品生产企业实施GMP诸要素 药品生产质量管理体系审核 药品生产企业质量管理改进,质量管理的发展历程,一、质量管理发展的三个阶段 1、质量检验阶段：（20世纪初20世纪40年代），局限于检验。百分百的检验。弱点：事后把关不能事先预防；不能用于破坏性试验和大规模生产。 2、统计质量控制阶段： （20世纪40 60年代），美国人首先将数理统计的方法应用于质量管理中，提出6西格玛方法和美国国防部提出三个据用标准控制质量。弱点：过分强调质 量控制中数据统计方法
2、，不能普及，不宜使用。 3、全面质量管理阶段： （20世纪年代至今），用系统工程的概念将质量作为一个有机整体 加以分析研究，实施全员、全过程、全公司的质量管理 。 发展成现在的ISO9000质量管理标准、 美国的波多里奇奖、欧洲质量奖等模式。,质量管理的发展历程,质量检验阶段 事后检验 统计质量管理阶段 过程控制 最终检验 事前预防 全面质量管理阶段 过程控制 最终检验,质量管理的发展历程,美 国 1963年 美国FDA制定GMP 1964年 开始实施 1972年 美国规定，凡是向美国输出药品的制药企业以 及在美国境内生产药品的外商都要向美国FDA 登记、批准，要求制药企业符合美国GMP 世界
3、卫生组织（WHO） 1969年 WHO在第22届世界卫生大会上的决议中要求 所有的成员国执行WHO的GMP,质量管理的发展历程,二、 21世纪的质量管理：21世纪是质量的世纪。 1、质量文化：新世纪质量战略的基础要素。 2、质量创新：新世纪质量战略的关键要素。 3、不断学习，方能赢得未来。 4、科学的质量风险管理体系。 5、通过财务指标反映质量绩效。 6、顾客满意是质量活动的终结目标。,GMP质量管理文件体系,GMP文件的组织与策划 GMP文件的组织 GMP规定：药品生产企业应有完整的生产和质量管理文件。是药品生产企业质量管理中重要部分。 管理文件由所有与生产质量管理相关的部门起草，由领导者组
4、织部门起草，部门负责人是责任人。 GMP文件的意义： 明确质量保证体系的作,使整个药品生产“有章可循”。 对于外部质量审计和认证起证明和证据作用。 用于重大质量事故的及时调查和行动。 是质量改进的原始依据。,GMP质量管理文件体系,GMP文件的组织与策划 GMP文件的策划 在制定GMP文件前应策划确定：GMP文件的范围、文件架构、编写原则和编写依据。 GMP文件体系的范围：GMP文件用于生产全过程。 GMP文件体系的架构：如下表,记录和表格,质量手册,管理文件,技术标准,GMP质量管理文件体系,GMP文件的组织与策划 质量手册：主要根据组织历史与现状，质量方针于目标、组织结构以及目前的文件体系
5、来编写和制定。 组织概括：包括组织名称、详细地址、占地面积、周围环境、主管单位、组成部门、总人数、历年来认证和检查情况、第三方认证情况、现行产品及规格一览表。 组织的质量方针与目标：详细阐述组织的质量方针、质量目标以及仿真与目标的关系。,GMP质量管理文件体系,GMP文件的组织与策划 管理文件：有关药品生产的各个相关部门所有通用的管理规程和操作规程。 文件的管理规程：包括文件的起草、审核、批准、生效前的培训及正式生效文件的分发、保存、撤销、文件的具体格式等。 全员培训制度：培训的对象、内容、时间、考核等。 验证制度：阐述本公司验证活动的策略、成员、范围、频率及要求等。 具体的操作规程：由实施部
6、门起草。特点：不为具体产品所用，而为同类产品所通用的操作和管理规程。,GMP质量管理文件体系,GMP文件的组织与策划 管理文件：有关药品生产的各个相关部门所有通用的管理规程和操作规程。 管理文件的编写：依据GMP的要求及相关之南。按部门职责，有部门负责人负责编写，多部门管理由公司指定某一部门负责编写，其它部门传阅。 管理文件的内容：应依据各部门在药品生产过程中所承担的责任和GMP对这些责任的要求制定相应的规程。但应包括下面内容：质量管理；组织机构与人员；厂房设施和设备政策；数据、文件信息管理；仓储和运输；审计和检查；变更管理；验证；材料采购和供应；生产控制；重大质量事故管理、产品召回、不良反应
7、及投诉；合同协议及技术转移；计算机系统等。,GMP质量管理文件体系,GMP文件的组织与策划 技术文件：本组织的可操作的的工艺规程、作业指导、中间过程控制标准、以及原辅料、包装材料和成品的规格标准与检验方法。经工艺验证后审核批准、应受控管理，任何变动须必须按照变更控制程序进行，并进行必要的验证。 记录和表格：是生产活动中记录执行管理文件、技术文件的执行结果。反映出生产过程的规程的执行情况、能证明是否符合质量要求、及生产过程的实际的质量状态。注意以下几点： 内容真实记录及时。 字迹清晰、不得任意涂改；不许涂改时应划去错误的，在旁边重新填写，并签名和标明日期。 按表格内容填写完整，不得留有空格、如无
8、内容填写用“-”表示。 操作者、复核者应填写全名。 数据的修约应舍近机会相同的修约原则。,GMP质量管理文件体系,GMP文件的组织与策划 GMP质量管理文件生命周期的管理：药品生产企业应建立文件的起草、修订、审核、批准、撤销、印制及保管的管理制度，分发批准的文件应为批准的现行文本，已撤销的或过时的文件处存档备查外，不得在工作现场出现，以免与现行文本混淆。 文件生命周期管理制度包括下面内容： 起草（由使用部门负责） 审核（审核人应当具备相应的资历和经验，确保管理文件描述的准确性和法规性） 批准（由相应部门完成） 打印和复印 分发 归档 销毁,质量管理体系,质量管理体系：为保证产品、过程或服务满足
9、质量要求，把企业的组织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术力量和业务活动、资金和资源、信息协调统一起来，所形成的一个有机整体，成为企业的质量管理体系。 企业建立和健全质量管理体系的基础： 企业管理层的领导和承诺。从企业的最高管理层到到各级职能管理部门对质量的承诺，是质量管理体系的基础。 必须满足企业和客户的需要。 必须考虑风险、成本和利益。 必须结合本企业的状况。 必须立足现在，展望未来、持续改进。,质量管理体系,制药企业质量管理体系 制药企业的质量管理体系的核心是实施GMP。世界上第一个GMP与1962年在美国诞生，标志着制药企业全面质量管理的开始。 制药企业实施质量管理体系的设计原则。（
10、6个原则） 制药企业质量管理体系要素。质量管理体系的要素应与GMP相符合。 质量保证、GMP与质量控制的关系（见下图） 。 质量保证包含及GMP之外的其他因素。 GMP是QA的一部分，他应确保按产品预定用途，持续稳定的生产出符合质量标准的药品。 质量控制:是GMP的一部分，包括取样、质量标准、检验以及组织机构、文件系统和产品批准放行等。,质量管理体系,制药企业质量管理体系 QA与GMP 及QC的关系如图所示 : QA涵盖了GMP和QC,QC则是GMP的组成部分。,QA,GMP,QC,药品生产企业实施GMP诸要素,管理层职责:GMP非常强调管理层对质量的承诺和在建立实施质量管理体系过程中直接领导
11、作用。 管理承诺:高级管理层对质量管理体系的有效运行负最终职责，应有书面规定和有效传达贯彻。 质量政策。 质量计划。 资源管理。 管理回顾。 外包活动监控管理。,药品生产企业实施GMP诸要素,质量管理机构及职责:GMP规定，企业应设立独立的质量管理部门，包括质量检验和质量保证部门，对所有药品生产活动中的质量问题行使决定权。 质量管理部门负责人一般具有以下职责 审批并放行原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品。 评价各种批记录。 确保完成所有必要的检验。 批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量控制规程。 批准并监督委托检验。 检查本部门、厂房和设备维护情况。 确保完成各种必要的验证工作
12、。 确保本部门人员都已经过必要的初级培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。,药品生产企业实施GMP诸要素,质量控制部门职责,药品生产企业实施GMP诸要素,生产部门和质量控制部门共同的质量责任： 书面规程和文件的批准和修订。 生产环境监控。 厂区卫生。 工艺验证。 培训。 供应商的批准和监督。 委托生产企业的批准和监督。 物料和产品贮存条件的批准和监控。 记录的保存。 GMP执行情况的监控。 为监控某些影响的因素而进行的检查、调查和取样。,药品生产企业实施GMP诸要素,人员培训 基本要求：从事药品生产操作和质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。对从事药品生产的各级
13、人员应按照本规范的要求进行培训和考核。 培训内容： 基础培训:新招聘员工在正式录用起一个月内进行基础培训。内容：首先企业简介、企业文化和核心价值观、企业的基本管理制度、行为准则等；其次，进行GMP基础知识和发展简史培训；第三、员工在正式上岗前，必须接受岗位操作和技能培训。只有岗前培训合格，才批准上岗。 继续培训：员工的定期再培训，以更新知识、提高认识、适应企业不断发展的需要。内容包括GMP相关法律法规文件的最新要求和进展，及企业更新的新的管理标准和操作规程。 培训效果评估：每次培训都进行效果评估，年终进行回顾总结。,药品生产企业实施GMP诸要素,药品生产质量授权人制度 一般原则：为促进药品生产
14、企业完善质量体系，明确企业质量管理工作中的职权，切实保证药品GMP的有效实施，确保药品质量、保障人民用药安全，我省实行质量授权人制度。 药品放行负责人的资质要求： 应持有毕业文凭，完成至少大学四年理论和实践课程并授予正式的资格证书。专业：药学、医学、兽医/药学、化学、药物化学和制药工艺学、生物学。 至少有两年以上的药品生产企业实践经验。 通常一个药厂有一个药品放行负责人。,药品生产企业实施GMP诸要素,药品召回管理 药品召回管理办法 与2007年12月10日正式实施。 企业制定召回计划和组织实施。药品生产企业是药品第一安全责任人。药品生产企业应当按照召回分级与药品销售和使用情况，科学制定召回计
15、划并按照规定的时间内组织实施，并按要求在召回计划中确定召回信息的公布途径和范围。对生产企业实施“主动召回”和“责令召回”的程序要求。,药品生产企业实施GMP诸要素,药品批评价和放行规程。 成品批档案：成品的批评价是通过对该批产品的档案进行检查审核以判断是否符合质量标准，是否准予放行。步骤分为：审查批档案、评价偏差对质量的影响、出具合格报告、准予放行。应综合评价整个生产过程的受控状态并进行趋势分析。 批评价职责 各工段主管/实验室主管：负责对所属工段的生产检验过程及其记录进行复核。审核偏差处理情况。最后审阅完成后签名和日期。 QA工程师：对每批产品最终完整的批档案进行审核，重点检查记录是否完整，
16、是否在规定的限度范围内，各工段主管的审核意见等。偏差处理情况及纠偏措施对最终成品方形的影响。签名和日期。 QA经理：对QA的批质量评价报告书及偏差报告进行审核，做出是否批准偏差报告和最终成品放行的决定并签发成品合格证书。,药品生产企业实施GMP诸要素,药品批评价和放行规程。 批评价的一般流程：一般可分为以下几个方面。 查所有与本批相关的记录是否齐全。 生产过程的工艺设备运行是否正常。 生产过程的工艺条件是否在规定的范围内。 洁净区域的环境条件是否受控。 中间控制结果是否符合要求。 成品检查结果是否符合标准。 各工段主管的审核意见。 如有偏差产生，偏差调查是否已经完成，各项纠偏措施的完成情况及综合评价的最终成品质量影响。,药品生产企业实施GMP诸要素,药品批评价和放行规程。 成品的放行：QA工程师完成批评价报告书，交QA经理最终审核，作出是否放行
