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1、第七节调血脂药物,Lipid Regulators,血脂(Blood-Lipid),血浆或血清中所含的脂质 主要有胆固醇 胆固醇酯 甘油三酯 磷脂 脂蛋白,乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL） 预防高脂血症,引起高脂血症,引起高脂血症,脂代谢失常,高脂血症 血浆胆固醇 230mg/100ml 甘油三酯 140 mg/100ml 加速动脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进 心脑血管病的主要病理基础,一、降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物苯氧烷酸类 吉非贝齐,吉非罗齐 Gemfibrozil,2，2-二甲基-5-（2，
2、5-二甲基苯氧基）戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid,羧基 药物降脂活性作用的必要条件 非卤代的苯氧戊酸衍生物,能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。,1-（2,5-二甲基苯 氧基）-3-溴丙烷,异丁二酸二乙酯,水解 氧化,甲基化 氧化,吉非罗齐 Gemfibrozil,构效关系,二、烟酸及其衍生物,烟酸Nicotinic acid,1、发现,烟酸类维生素 维生素B5 或 维生素PP 曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血浆中的甘油三酯 抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的维生
3、素作用无关,2、作用特点,Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱 Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值 刺激性大,3、烟酸的前药,烟醇,Nicotinic acid的还原产物 生物前体前药 在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而起作用 不适反应 较少,4、其他同类药物,阿西莫司 烟酸衍生物 不适反应 较少,三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 为体内合成胆固醇的关键一
4、步,洛伐他丁Lovastatin,16,HMG-CoA还原酶抑制剂的结构特点,8位侧链碳为手性碳，R和S构型的活性相同。该碳上再引入一个甲基，活性增强；引入其它烷基都不如甲基；去甲基或将甲基移到位，活性都下降 疏水部分最好具有平面性 1位侧链内酯或羟基酸是活性中心 3和5任一羟基酰化后，活性都大大降低。C3和C5相对构型（顺式）及绝对构型（RR）为最大活性所必须,17,西立伐他汀 Cerivastatin,因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销,1976年从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin） 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,从红曲霉素，土曲霉素培养液发现
5、了Lovastatin 得到Compactin的活性代谢物普伐他丁 Lovastatin的甲基化衍生物Simvastadin 对药物的疗效和作用机制进行了研究,洛伐他丁,普伐他丁,辛伐他丁,1998销售排行,2 辛伐他丁 3976.1（M$) 7 阿托伐他丁钙 2200.0（M$) 11 普伐他丁钠 1643.0（M$) 33 普伐他丁 940.0（M$) 45 洛伐他丁 745.0（M$),Lovastatin的体内代谢,暂停销售西立伐他汀钠,“拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药 对其在美国致人死亡事件，公司解释 美国患者在服用“拜斯亭”的同时，还使用了另一种降低甘油三脂的药物“吉非贝齐” 两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解 而这一危险的用药方式在“拜斯亭”的使用说明中是被明确禁止的 在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂,
