代谢综合征的再认识课件

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1、1,代谢综合征的再认识及处理,浙医二院内分泌科 任跃忠,？,2,内 容 提 要,代谢综合征再认识和2型糖尿病 代谢综合征的处理 肠促胰岛素 GLP1, DPP-IV 抑制剂Vildagliptin, GLP1类似物,3,估测的糖尿病患病率的增长情况 1994-2010,McCarty, Zimmet 1994,外周胰岛素抵抗,糖耐量受损,早期糖尿病,晚期糖尿病,Hyperinsulinaemia,糖调节缺陷,b-细胞衰竭,Adapted from Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes. 1996;45:1661,2型糖尿病的代谢分期,代谢综合征从此时开始,5,Def

2、initions of the metabolic syndrome,6,7,代谢综合征:太多的疑问？,代谢综合征中各组分的权重？各种组合之间的差异？ 各组分入选或剔除的标准？每个组分的具体切割点？ 代谢综合征是否都需治疗？标准？ The metabolic syndrome-may not be a real syndrome in the strict sense. It can, however, still be a useful concept if it prompts a physician to look for and treat additional risk factor

3、s when a patient is found to have one risk factor, or if it helps persuade patients to undertake healthy lifestyle changes before they develop overt diabetes mellitus or coronary artery disease.,-Stolar M. Metabolic syndrome: controversial but useful. Cleve Clin J Med. 2007 Mar;74(3):199-202, 205-8.

4、,8,代谢综合征: 一个误导的 “诊断”新闻发布: EASD 和 ADA ，2005年8月25日,联合文章在Diabetologia 和 Diabetes Care上发表, 2005年9月 不是一个综合征, 而是一组心血管危险因素的集合，其整体对心血管疾病的危险性可能并不高于其中每个组分危险性相加的总和,-Richard Kahn, etal. The Metabolic Syndrome: Time for a Critical Appraisal: Joint statement from the American Diabetes Association and the European

5、 Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005 28: 2289-2304,9,代谢综合征: 是不是真的毫无意义? ADA/EASD 的论点,它存在吗? 它是一个综合征吗? 它被精确定义了吗? 发病机制尚不确切! 它对于预测糖尿病和心血管疾病危险性有多大作用? 总体对 CVD 的危险性是否并不高于个组分相加的总和? 它有医学价值吗?,7 个震惊世界的论点,-Richard Kahn, etal. The Metabolic Syndrome: Time for a Critical Appraisal: Joint stat

6、ement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005 28: 2289-2304,10,一场学术的大辩论,-第19届国际糖尿病联盟大会IDF 开普敦: 2006年12月,11,代谢综合征是有价值的心血管疾病危险性的预测因子吗?,是, 但可能不如其他好.,12,代谢综合征: 未精确定义?,是的。 我们可能需要做的是参考其他专家如ADA, AHA, IHS 等的切点和内容，对IDF的定义加以进一步的完善 没有任何原

7、因可以取消这一综合征,13,代谢综合征: 发病机制尚不清楚!,1.我们知道是什么原因导致2型糖尿病吗? 不! 2.两个紧密联系的状态可能起着同一作用: 腹型肥胖 胰岛素抵抗 3. 无论如何, 综合征被以下因素所加重: 缺少体力活动 年龄增长 遗传因素 饮食因素等 4.代谢综合征, 正如2型糖尿病和高血压一样，是由多因素所导致的疾病.,14,代谢综合征: 是不是真的毫无意义?,7 个震惊世界的论点,它存在吗? 是 它是一个综合征吗? 是 它被精确定义了吗? 可能 发病机制尚不确切! 是 它对于预测糖尿病和心血管疾病危险性有多大作用? 较差 总体对 CVD 的危险性是否并不高于个组分相加的总和?

8、可能 它有医学价值吗? 各有自己的观点,15,应用IDF定义的代谢综合征的患病率,16,内 容 提 要,代谢综合征再认识和2型糖尿病 代谢综合征的处理 肠促胰岛素 GLP1, DPP-IV 抑制剂Vildagliptin, GLP1类似物,17,Management issues in the metabolic syndrome,Lifestyle modifications 、Anti-obesity drugs （ sibutramine and orlistat ) Rimonabant Atherogenic dyslipidemia -statins For insulin res

9、istance, thiazolidinediones Hypertension- (ACE) inhibitors and (ARBS) Prothrombotic state - aspirin,-Deedwania PC, etal. Management issues in the metabolic syndrome.J Assoc Physicians India. 2006 Oct;54:797-810.,口 服 降 糖 药 分 类,促胰岛素分泌剂 磺脲类药物:格列吡嗪1955 非磺脲类药物:瑞格列奈;奈格列奈1997 .2000 GLP-1 and its derivative

10、s、DDP-IV inhibitors Exenatide 2005.6 葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖 ;伏格列波糖1990 胰岛素增敏剂 双胍类药物:二甲双呱 1957 胰岛素增敏剂:罗格列酮;吡格列酮1997 Non-TZD Insulin Sensitizer ? PPARs agonists Improves Oxidative Stress ? 其它: 1.Rimonabant利莫那班第一个选择性大麻素碱受体CB1拮抗剂 2.Glucokinase activator 3.insulin/DCK formulation,第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲 第二代：格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪

11、、格列喹酮 第三代：格列美脲,19,有活性的GLP-1 和 GIP,释放肠促胰岛素等胃肠道激素,更稳定的血糖控制,胃肠道,摄入食物,肠促胰岛素 (GLP-1 和 GIP) 通过对胰岛细胞功能的作用调节血糖稳态, 肌肉和脂肪组织中的葡萄糖摄取和储存,葡萄糖依赖性 从B细胞释放的 胰岛素(GLP-1 和 GIP),Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:26532659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824830; Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Holst

12、JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940.,20,肠促胰岛素对不同靶组织的药理学作用小结,胰岛素分泌 胰高糖素分泌,胃排空,食欲,心脏保护 心输出量,胰岛素生物合成 b 细胞增殖 b 细胞凋亡,神经保护,葡萄糖生成,胰岛素敏感性,大脑,心脏,胃肠道

13、,肝脏,肌肉,胃,GLP-1,Drucker D. J. Cell Metabolism 2006,21,促进现存的 -细胞增殖,诱导胰岛新生,抑制凋亡,GLP-1,增强 GSIS,GLP-1 对胰岛 b- 细胞的作用概览,药理学与生理学?,22,GLP-1的降解,1 2 3,30,GLP-1,Des-HA-GLP-1 (inactive),DPP-4 使 GLP-1失活后的酶法分析产物,1 2,3 30,DPP-4,利用有活性的GLP-1进行治疗的两种解决方法,长效的耐 DPP-4 的 GLP-1 类似物 / 肠促胰岛素模拟物 DPP-4 抑制剂 / 肠促胰岛素增强剂,Mentlein R

14、et al., Eur J Biochem 1993; Gallwitz B. et al., Eur J Biochem 1994,23,基于肠促胰岛素的治疗,GIP-受体- 激动剂- 拮抗剂 DPP-4 抑制剂- Sitagliptin- Vildagliptin- 其他 GLP-1-受体 (肠促胰岛素模拟物)- Exenatide (注射, 一天两次) 2005年6月正式被FDA批准用于治 疗磺脲类和双胍类药物无效的2型糖尿病。 - Liraglutide (注射, 一天一次)- 其他白蛋白结合的 GLP-1类似物,24,GLP-1,GIP,Glucagon,Mari et al. J

15、Clin Endocrinol Metab. 2005,vildagliptin 对胃肠道激素的作用效果,250,200,150,100,50,0,125,100,75,50,A,B,C,35,30,25,20,15,10,5,0,Intact GLP-1 (pmol/l),Intact GIP (pmol/l),Glucagon (ng/l),6:00,9:00,12:00,15:00,18:00,21:00,Time,Day -1,Day 28,25,Vildagliptin 与二甲双胍单药治疗,Dejager et al. ADA. 2006. Abstract 120-OR,时间（周）,平均 HbA1c (%),9.5,9.0,8.5,8.0,7.5,7.0,6.5,-4,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,Vildagliptin,二甲双胍,26,单药治疗研究Vildagliptin 与其他活性药物,27,二甲双胍基础上加用Vildagliptin 改善血糖控制,Garber et al. ADA. 2006. Abstract 121-OR,Vildagliptin 50 mg qd 49(suppl1):486