逆合成分析课件

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1、有机合成设计,一.合成路线设计是有机合成的关键 1、有机合成：利用化学反应，将简单的有机化合物制成比较复杂的有机物的过程。 对于同一目标化合物（Target Molecule，TM）可以有多条合成路线，不同路线在合成效率上（反应步数、总产率、反应条件、原料来源、反应时间、中间体和产物纯度等）存在明显的差别，这些路线都是合理的，但不一定是适用的，适用的路线须根据实际情况确定。然而，适用的路线必须来自合理的路线。,合成设计的必要性：有机化学早期，有机物的合成，主要依靠经验，采用简单类比方法进行，这对于简单有机物是行之有效的。随着有机合成化学的发展，TM越来越复杂，依靠经验和简单类比法，难以达到目的

2、，这就要求在制备TM前，进行合成设计。 1976年，哈佛大学的Corey提出合成的概念和原则（合成子synthon；切断法disconnection）；1978年，剑桥大学的Warrer发表“Designing organic synthesis”。后来，Tunner 等对合成设计从不同角度进行了进一步阐述，使有机合成设计自成体系，成为有机化学中的重要分支。,2、合成设计（路线设计）,合成设计，又称有机合成的方法论，即在有机合成中，对拟采用的种种方法进行评价和比较，从而确定一条最经济有效的合成路线。,对已知合成方法进行归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维形式； 在学术研究中的创造性思维形式。,包括

3、,3、有机反应是合成的基础，路线设计是合成的关键,Eg. 颠茄酮的合成 方法一：1901年， R. Willstatter的合成，总步数21，总收率0.75%（着眼于分子骨架，通过变换官能团达到目的） 方法二：1917年， R . Robinson的方法，路线如下（三步)：,反应混合物在PH57下放置数日，先生成颠茄酮二羧酸钙，加热得TM，收率40%。 改进： C. Schpof etal 用缓冲法将PH保持为5，产率提升到90%。,二、逆合成法（Retrosynthesis）,1、逆合成法：在设计合成路线时，从产物（TM）一步步逆推，直至得到原料。 目标分子 中间体 原料 TM interm

4、ediate starting material(SM),在设计合成路线时，为什么要采用逆合成法呢？理由很简单，因为此时所面对的仅仅是TM，除了由产物逆推出原料外，没有其他办法采用。 2、逆向合成法中常用术语 a.合成子与合成等效剂 合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通过切断（ disconnection ）化学键而拆开TM分子后，得到的各个组成结构单元。,合成等效剂（synthetic equivalent，SE）：指能起合成子作用的试剂。 eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc; b. 逆向切断、逆向连接及逆向重排 逆向切断（Antithetical Di

5、sconnection）：通过切断化学键，把TM分子骨架切割成不同性质的合成子，称逆向切断，用一条曲线表示。,逆向连接（Antithetical Connection）：把TM分子中两个适当的碳原子用化学键连接起来，称逆向连接，它是实际合成中氧化断裂反应的逆过程。,逆向重排（Antithetic Rearrangerment）：把目标分子骨架拆开和重新组装，称逆向重排。它是实际合成中重排反应的逆反应。 C. 逆向官能团变换 在不改变目标分子基本骨架的前提下，变换官能团的性质或位置。一般包括下列三种变换： 逆向官能团互换（Antithetical Functional Group Interco

6、nvertion，FGI）,逆向官能团添加(Antithetical Functional Group Addition, FGA),逆向官能团除去(Antithetical Functional Group Removal， FGR） 应用这些变换的主要目的： 将TM变换成合成上更易制备的可替代的目标分子（Alternative TM） 为了作逆向切断、连接或重排等变换，须将TM中原来不适用的官能团变换成所需形式，或暂时添加某些必须官能团。 添加某些活化基、保护基或阻断基，以提高化学区域选择性或立体选择性。,三、逆向切断技巧,1、优先考虑骨架的形成 有机物由骨架与官能团两部分组成，在合成过程

7、中，总存在骨架与官能团的变化。有机合成问题，着眼于官能团与骨架的变化，有下列四种类型： a. 骨架与官能团均不变，仅官能团位置变化。,b. 骨架不变，官能团变化。 c. 官能团不变，骨架变化。,d. 骨架、官能团都变化。 其中最重要的是骨架由小到大的变化 优先考虑骨架的形成 合成设计 同时不能脱离官能团 2. 碳-杂键优先切断 C-杂键不如C-C键稳定，且在合成时也易形成，合成时，C-杂键放在最后几步完成，较为有利。一方面避免C-杂键受到早期反应的干扰，另一方面也可在较温和的条件下连接，避免在,后期反应中破坏已引进的官能团。合成中后期形成的键，在分析时应先切断。,3. 目标分子活性部位先切断。

8、 TM中官能团部位和某些支链部位可先切断，因这些部位是最活泼、最易结合的地方。 4. 添加辅助基团后切断 某些化合物结构上没有明显的官能团，或没有明显可切断的键，此时，可在分子中适当位置添加某个官能团，以利于找到相应的合成子，但同时应考虑到该官能团的除去。,5、逆推到适当阶段再切断 有些分子不能直接切断，或切断后得到的合成子在正向合成时，无合适方法将其连接起来。此时，应将TM逆推到某一替代的TM后再切断。,6. 利用分子的对称性,四、常见有机物的逆向切断法,1.-氰醇或-羟基酸 2. -二醇 对称的-二醇, 不对称的-二醇,3.，-不饱和羰基化合物或-羟基羰基化合物,4. 1,3-二羰基化合物

9、,5、1，4-二羰基化合物 1，4-二羰基化合物可由-卤代酮或-卤代酸酯与含-活泼氢的羰基化合物作用而得。,例如：,设计 的合成路线,分析,合成,如果含-活泼氢的羰基化合物是普通的醛、酮，在醇钠作用下与-卤代酸酯反应时得到的是、-环氧酸酯，即发生Darzens反应。例如：,若要使它们得到-环己酮基乙酸乙酯，需将 环己酮转变为它们的烯胺而达到目的。,设计 的合成路线,分析,合成,6、1，5 二羰基化合物 含有活泼氢的化合物与、-不饱和化合物发生Michael加成反应是合成1，5-二羰基化合物的重要反应，故1，5-二羰基化合物常用下述切断法：,分析,设计 的合成路线,合成,、-不饱和羰基化合物也可

10、用Mannich碱代替。,设计 的合成路线,分析,合成,7、1,6-二羰基化合物,设计 的合成路线,分析,1.6-二羰基化合物可由环己烯或其衍生物氧化而 得，故常作下述逆推：,合成,某些环己烯衍生物可用Diels-Alder反应得到；环己二烯衍生物也可用Birch 还原法将苯部分还原而制得。,设计 的合成路线,分析,合成,设计 的合成路线,分析,合成,合成中最重要的反应是Diels-Alder 反应，实际上，它也是所有合成法中最重要的一个反应。 在环的双键的对面一侧上带有一个吸电子基团的环己烯可进行下述切断：,8、周环反应,设计 的合成路线,分析,合成,分析：首先切断、-不饱和酸，这样就出现了

11、一个 显而易见的Diels-Alder切断,设计 的合成路线,合成,9、杂原子和杂环化合物,1. 杂原子醚和胺,设计 的合成路线,分析：我们应该选取离芳香环较远的醚键，因为PhBr上的置换反 应几乎是不可能进行的。,在碳链中的任何杂原子（通常是O、N或S）都是好的切断之处。,双键离羟基太远，所以在继续进行切断之前必须先进行如下变换,活泼的稀丙基溴,合成,胺类的切断就比较麻烦了，因为并不能直接进行类似上述 醚类的切断,因为产物的亲和性比原料强，要避免多烷基化将是不可能 的，所以要将胺进行酰基化，再把所生成的酰胺还原成我们所 需的胺。,设计 的合成路线,分析,合成,设计 的合成路线,分析：根据腈或

12、硝基化合物的还原性，可以有两种一般的 合成路线.,（1）腈的路线,合成,（2）硝基化合物的路线,合成,设计 的合成路线,分析,合成,2. 杂环化合物 分子内反应比分子间反应既快又完全。因 此，当我们希望构成一个环内的C-N键时， 不再需要采取任何特殊的预防措施，利用 氮亲核试剂就可以。例如，化合物 可采用下述方法进行切断。,只要把CH3NH2和-溴代酯混合起来，经过一步反应就能生成杂环。 设计 的合成路线。 分析：一次切断两个C-N键快些。,于是，就变成了一个熟悉的1，5-二碳基问题，另一个-CO2Et告诉我们应该在什么地方切断。 合成,设计 的合成路线。 分析： 在这个例子中使用了另一种碳亲

13、 电试剂，亲电试剂是一个烯酮，因为用逆迈克尔反应可将C-N键切断。,于是，我们就得到了两个可以按任何次序加以切断的1，5-二羰基化合物。 合成：该化合物是斯托克（Stork）合成盾籽（Aspidosperma）生物碱中的一个中间体。斯托克法实际是在我们提出的方法上的一种变通法。,设计 的合成路线。 分析：对于不饱和杂环化合物，如果环中的一个氮原子和双键相连，那么就成了一个环状的烯胺，和通常的烯胺合成一样，这种环状烯胺合成一样，这种环状烯胺可从胺和羰基化合物制得。 因此，对于这种环 状烯胺可以采用下述切断，切断时在恰当的位置上接上一个胺基和一个羰基。,上述目标分子就可以利用这种方法进行切断。,合

14、成,设计 的合成路线。 分析：许多不饱和杂环化合物是直接从而羰基化合物制得的。,合成,总结前面的实例，杂原子的切断通常是可行的，在所有这些反应中，杂原子是亲核试剂，还只需选择恰当的亲电试剂就行了 。 10、合成小环（三元，四元环）的特殊方法 1.三元环 我们以下列合成实例来说明三元环的合成方法 （1）设计 的合成路线。 分析：从动力学角度，三元环是容易形成的，但颇不稳定。虽然某些常规制法是可行的，但相当反复无常。亦已证明，对于环丙基酮,采取下述切断方法是比较好的：,合成,（2）设计 的合成路线。 分析：应考虑三元环的两种可供选择的切断。,因为负离子进攻的目标是环氧化物中取代基较少的碳原子，故能

15、制得的是B而不是A。因此，可继续进行切断。,合成,设计 的合成路线。,分析,合成,（4）设计 的合成路线。,合成,分析,2.四元环 用于四元环的最重要的切断，相当于烯烃的光化学2+2环加成反应,设计,的合成路线。,分析,A很易制得，但B的合成就不那么简单，而且已证明，最好不要从一元醇，而是从二元醇来制备它,制备化合物C可采用下述切断方法，通过二羰基化合物还原反应制备。,这些1，5-二羰基合物可通过迈克尔反应来制备。,合成（见下页）,分析：不经思考就分开两个环这种做法是得不到正确的切断的，而对于上述目标分子打开环丁烯就给出如下的化合物。,现在需要一个Diels-Alder反应了，因此必须去掉一个双键。,合成,