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1、第三十五章 -内酰胺类抗生素,抗菌类药物的发现及发展,第三十六章 -内酰胺类抗生素 -lactam antibiotics,【化学结构】,头孢类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,青霉素类： 6-氨基青霉烷酸 6-APA,-内酰胺环,-内酰胺环,内酰胺类抗生素分类,青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类（碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类） -内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦类） -内酰胺类的复方制剂,1.窄谱 iv青霉素G、po青霉素V 2. 耐酶：iv甲氧西林po氯唑西林 3.广谱：iv氨苄西林、 po阿莫西林、 4.抗 铜绿假单孢菌广谱 iv羧苄西林 5.抗G(-)杆菌：iv美西
2、林 po匹美西林,人工合成青霉素类分类,1928年弗莱明第一次看到生长有青霉菌的培养皿 1940年Florey与Chain重新开始了对青霉素研究，成功地分离提纯青霉素，并用于临床,N-乙酰胞壁酸,胞浆膜,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺,双糖五肽,双糖十肽,双糖十肽交叉联接,+,-内酰胺类,胞浆,胞浆膜外,作用机制,1.作用于细菌细胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs)，阻碍细菌细胞壁合成，使菌体失去屏障而膨胀裂解 PBPs是-内酰胺类抗生素的作用靶位，是存在于细菌细胞膜上的蛋白，按分子量的不同可分为若干亚型。PBPs数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力均因细菌菌种的不同而
3、有较大的差异。-内酰胺类抗生素通过与不同的PBPs结合阻碍其活性而表现出抗菌活性的差异。 2. 触发细菌自溶酶活性 细菌细胞膜外是一层坚韧的细胞壁，能抗御菌体内强大的渗透压，具有保护和维持细菌正常形态的功能。细菌细胞壁缺损后，由于菌体内的高渗透压，在等渗环境中水分不断渗入。致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死亡。,内膜,细胞壁,细胞质,3,2,1,-内酰胺类抗菌机制 阻碍细菌细胞壁的生物合成 N-乙酰葡糖胺 N-乙酰胞壁酸,羧肽酶,网状粘肽,-内酰胺类,转肽酶,-内酰胺类,【作用特点】 1. 毒性小 2. 繁殖期杀菌剂 3. 对G-菌作用小,耐药机制,2.主要的耐药机制有以下几
4、个方面： 1）生成-内酰胺酶：由于-内酰胺酶在耐药性中的重要性，故抑制此酶类，将克服细菌的耐药性并提高本类药物的疗效 2）药物对PBPs的亲和力降低 3）药物不能在作用部位达到有效浓度：孔道蛋白数量和质量的改变及/或主动外排系统加强,第二节 青霉素类,N,S,COOR,2,O,NH,C,R,1,O,青霉素基本结构,-内酰胺酶作用点,母核：6-氨基青霉素烷酸(6-APA),B：内酰胺环,B,A,A：噻唑环,一、天然青霉素,青霉素G(penicillin G，苄青霉素） 青霉素G（ benzylpenicillin ， 苄青霉素） 钠盐或钾盐 溶于水不稳定、不耐热,体内过程,不宜口服、宜肌注、t1
5、/2为0.5-1h 延长作用时间： 普鲁卡因青霉素 维持24h 苄星青霉素 维持15d 仅用于轻症或预防感染,抗菌作用,1.G+ 球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐酶金葡菌、表皮葡萄球菌 2.G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、芽胞杆菌 3.G- 球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 4. G- 杆菌 5.螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体、放 线杆菌,细菌中PBPs种类,抗菌药物与细菌PBPs亲和力,临床应用,敏感G/ G-球菌、 G杆菌、螺旋体感染首选药 1. 溶血性链球菌：咽炎、猩红热、败血症等 肺炎球菌：大叶性肺炎、中耳炎 脑膜炎球菌：脑膜炎 草绿色链球菌：心内膜炎 螺旋体：梅毒、钩端螺旋体
6、病、回归热 2. G杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌,2.赫氏反应 治疗梅毒、炭疽时，症状加剧，表现为发热、喉痛、心动过速等。 3.其他神经毒性 鞘内注射或大剂量全身用药可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等（青霉素脑病） 大剂量iv 水、电解质紊乱,不良反应,1.变态反应,过敏性休克症状： 呼吸困难、 循环衰竭、 中枢抑制,防治： 1.询问过敏史 2.皮试30min 3.初次使用、用药间隔3天以上或换批号必须做皮试 4.避免饥饿时注射 5.用药后观察30min 6.用肾上腺素抢救，必要时加糖皮质激素、氨茶碱和抗组胺药,过敏性休克,原因：,青霉素降解产物,肥大细胞嗜碱粒细胞,释放,血管通透性增加 循环血量减
7、少 支气管收缩 腺体分泌增加,5-HT 组胺 缓激肽,IgE抗体,仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用 做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用 注射液需临用现配 病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去,防治,抢救,肾上腺素,糖皮质激素,抗组胺药及补 充血容量,【不良反应】,1. 变态反应 过敏性休克 2. 赫氏反应,全身不适、寒战、高热、咽痛、心跳加快,【耐药性】,1. 生成-内酰胺酶,青霉素耐药：青霉素酶 头孢类耐药：ESBLs 酶抑制剂耐药：AmpC型酶 碳青霉烯耐药：金属酶,2. PBPs 对药物的亲和力降低,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐青霉素肺炎链球菌 耐第三代头孢菌素的菌
8、株,3. 药物浓度降低,孔道蛋白缺陷，药物进入受阻 主动流出增强,【药物的相互作用】,协同作用 氨基糖苷类抗生素 拮抗作用 抑菌药 丙磺舒,青霉素V(penicillin V） 非奈西林(pheneticillin) 丙匹西林(propicillin) 阿度西林(azidocillin) 环己西林(cyclacillin),（一）口服耐酸青霉素,1.口服（耐酸）不耐酶类,青霉素V（苯氧甲基青霉素）、非奈西林、丙匹西林 抗菌作用 抗菌谱=青霉素 优点：耐酸，口服吸收好（60%） 临床应用：G(+)球菌引起的轻度感染及预防 过敏反应,半合成青霉素类,（二）耐酶青霉素,甲氧西林（methicilli
9、n) 苯唑西林（oxacillin) 奈夫西林（nafillin) 氯唑西林 (cloxacillin） 双氯西林（dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin),抗菌谱青霉素G, 抗菌活性青霉素G 优点：耐酸、耐酶、可口服和注射 用于耐药金葡菌感染，如败血症、心内膜炎、肺炎等,2.耐酶青霉素,半合成青霉素类,（三）广谱青霉素类,氨基青霉素 羧基青霉素 酰脲类青霉素,对G杆菌作用较强，对球菌、G杆菌、螺旋体作用弱于青霉素G,对铜绿假单孢菌无效。 氨苄西林（氨苄青霉素） 对肠球菌作用较强，用于伤寒、副伤寒、G杆菌所致败血症、肺、尿路及胆道感染 阿莫西林（羟氨苄青霉素）
10、对肺炎球菌、变形杆菌作用较强，用于敏感菌所致呼吸道、尿路等感染，消化性溃疡 不良反应：二重感染,3.广谱青霉素（耐酸不耐酶）,半合成青霉素类,阿莫西林（葛兰素） 片剂、针剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖浆、混悬剂,抗绿脓杆菌广谱青霉素,特点： 1.广谱且对绿脓杆菌有效 2.不耐酸 3.不耐酶 药物:羧苄西林、哌拉西林、磺苄、呋苄、替卡、阿洛、美洛、阿帕西林,半合成青霉素类,羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林 抗菌作用 1.对G杆菌作用强，尤其是铜绿假单孢菌 2.G+氨苄西林 3.不耐酶，对耐药金葡菌无效 临床应用：烧伤继发感染 尿路感染 +庆大,4. 抗绿脓杆菌广谱青霉素,美西林、替莫西林、匹美西林po
11、窄谱，对G杆菌作用强，对G菌弱，对铜绿假单孢菌无效 与靶蛋白PBP2结合，使细菌变圆,5. 抗G杆菌青霉素,优点： 抗菌谱青霉素 抗菌活性青霉素 对-内酰胺酶的稳定性高 过敏反应青霉素 较好药动学特点,第二节 头孢菌素类,头孢菌素,来源 真菌产生 (1945年，撒丁海岸一阴沟出口处找到一株能产生抗菌物质的头孢菌经证实为 青霉素N，对伤寒有一定疗效) 临床治疗范围 主要抑制革蓝氏阳性菌 化学结构 -内酰胺类 抗菌性质 具有繁殖期杀菌作用,第三节 头孢菌素类抗生素,7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,N,S,COOR,2,O,NH,C,R,1,O,B,A,6氨基青霉烷酸(6-APA),内酰胺环,头孢菌
12、素与青霉素类抗生素相比较,头孢菌素分类,分类,药 物,一 代,二 代,头孢噻吩 (先锋1) iv、头孢氨苄po,头孢孟多、头孢呋辛iv头孢克洛po,头孢拉啶 先锋6,头孢他啶、头孢曲松(菌必治)iv 头孢克肟po,三代,四代,头孢匹罗、头孢吡肟iv,一、第一代头孢菌素类,注射 头孢唑啉 口服 头孢氨苄,一代头孢菌素,抗菌作用特点 对G+强 对G-较弱（大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、沙门氏菌） 对绿脓杆菌、厌氧菌无效 对G+ 产生的-内酰胺酶稳定 脑脊液浓度低 有肾毒性,二、第二代头孢菌素,注射 头孢呋辛 2.口服 头孢克洛,二代头孢菌素,抗菌作用特点 对G+作用弱于一代 对G-作用增
13、强（对肠杆菌科细菌差） 部分对厌氧菌有效 对绿脓杆菌无效 对G- 产生的-内酰胺酶稳定性增强 肾毒性较一代弱,注射 头孢他定 头孢哌酮 2. 口服 头孢克肟,三、第三代头孢菌素,三代头孢菌素,抗菌作用特点 对G+弱于一代、二代 对G-强 对绿脓杆菌、厌氧菌有效 对-内酰胺酶较稳定 良好的药代动力学特征 无肾毒性,四代头孢菌素,药物：头孢匹罗、头孢吡圬、头孢利定 特点：对G-、G+均有高效 对-内酰胺酶高度稳定 无肾毒性,分 类,一代,二代,三代,G+菌,G 菌,肾毒性,铜绿假 单胞菌,+,+,0,+,G菌感染,+,+,0,+,耐 酶,应用,0,G-菌感染,+,重症耐药G-菌,+,+,+,+,0
14、,【药理作用】,厌 氧,0,+,+,四代,+,+,+,三代耐 药感染,0,+,+,【临床应用】,第一代： G 菌如肺炎球菌、化脓性链球菌、耐药金葡菌所致感染 第二代：G- 菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染 第三代：G- 菌所致严重感染，如败血症、腹腔感染、脑膜炎等；其中头孢他啶抗绿脓杆菌活性最强。 第四代 对第三代耐药的感染,头孢曲松（瑞士罗氏公司）,【不良反应】,与青霉素有交叉过敏反应 肾毒性：一二代较强 机理：进入肾小管小管上皮细胞后选择性的与线粒体膜结合，引起能量代谢障碍，线粒体呼吸管窘迫以致细胞坏死。 有些可作为半抗原引起免疫炎性反应，累及肾小管间质，引起急性药物性间质炎。 三代
15、 二重感染 头孢孟多、头孢哌酮 低凝血酶原症或血小板减少 严重出血 3-位侧链甲硫四氮唑，可以杀死许多肠内产维生素K的菌群，导致维生素K缺乏使凝血功能障碍而出血。 如头孢呱酮(cefoperaxone)、拉氧头孢(Latamoxef)等,头痛、头晕、可逆性中毒性精神病,一、二、三代头孢作用比较,第三节 非典型-内酰胺类,碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环-内酰胺类 内酰胺酶抑制药,碳青霉烯类,亚胺培南(imipenem，亚胺硫霉素) 美罗培南(meropenem) 帕尼培南(panipenem),泰能：亚胺培南/西司他丁（肾去氢肽酶抑制剂）美罗培南（美平） 特点：广谱、强效、耐酶、毒性低 临床应用：G+/G-的需氧和厌氧菌及MRSA所致重症感染,碳青霉烯类,特点： 1.抗菌谱广、抗菌作用强 2.被脱氢肽酶水解 3.对-内酰胺酶高度稳定 4. 用于G+及G需氧菌和厌氧菌的严重感染
