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1、第六篇 血液系统疾病,第九章,慢性髓系白血病 (Chronic Myeloid Leukemia, CML),概 述,慢性骨髓增殖性疾病 是一种造血干细胞恶性克隆性增殖性疾病 临床特点： 脾大 骨髓和外周血中粒系各阶段不成熟粒细胞增加，以中、晚幼粒细胞为主，嗜酸、嗜碱性粒细胞比值增加； 骨髓细胞中存在特征性Ph染色体t(9;22)(q34;q11)和/或BCR/ABL融合基因,临床分期,慢性期：1-4年 加速期：数月 急变期：3-6月,占全部白血病的20%-35% 我国年发病率0.36/10万，占白血病的第3位 占国内慢性白血病的90% 45-50岁发病率最高 男略多于女，男：女1.4：1,流
2、行病学,电离辐射 化学因素 病毒因素 遗传因素,病 因,p210 具有异常的酪氨酸激酶活性,干扰造血干/祖细胞的增殖、凋亡和粘附,造血细胞增殖失控、抗凋亡及不成熟细胞提前释放到外周血,分子发病机制,临床表现,缓慢，自觉症状不明显 就诊原因 非特异性症状：乏力、衰竭、低热 无意中发现腹部肿块 体检或其它疾病化验血象,起病,脾大,90%患者有脾大，可为巨脾，质坚无压痛 上腹部饱胀不适 脾梗死或脾周围炎：左上腹和右肩部疼痛，局部有压痛和摩擦音 自发性脾破裂,全身症状,高代谢症候群：怕热、消瘦和盗汗 贫血、发热和出血多在急变期出现,肝肿大、全身浅表淋巴结肿大 胸骨压痛 白细胞淤滞综合征：呼吸困难、发绀
3、、脏器梗死、耳鸣、神志改变、眼底出血、CNS出血 荨麻疹、皮肤瘙痒和消化道溃疡,其它,实验室检查,WBC： 显著增多，(100-600)109/L 可见各阶段粒细胞，以中性中幼粒和晚 幼粒细胞增多为著 原始和早幼粒细胞10% 嗜酸和嗜碱性粒细胞增多,血象,Blood smear shows a preponderance of mature neutrophilic granulocytes.,五花八门,RBC 和 Hb 早期一般正常-轻至中度贫血-晚期严重贫血 正细胞正色素性 Plt 早期正常或增高-逐渐减少 形态和功能可有一定异常,血象,有核细胞增生明显/极度活跃，G:E明显增高 粒系中以
4、中性中幼粒与晚幼粒增高为主 原粒早幼粒20% 可见各期嗜酸与嗜碱性粒细胞 红系和巨核系：早期增生，晚期受抑制,骨髓象,Increased granulocytopoiesis in a BM smear. four eosinophils,BM smear in CML shows greatly increased numbers of megakaryocytes,积分减少或染色阴性 合并感染、妊娠或其它原因时可增高 疾病缓解时NAP活力恢复正常,中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）,Blood smear in untreated CML. All cells are negative for
5、 leukocyte alkaline Phosphatase (LAP),Leukocyte alkaline phosphatase (LAP) in normal people.,NAP/ALP score is low,造血组织容量显著增加 多数有不同程度骨髓纤维化，网硬蛋白染色阳性 常伴有巨核细胞增加,骨髓活检,90%以上存在Ph染色体： t(9；22)(q34；q11) 加速期或急变期，75%患者存在其它染色体异常；,细胞遗传学/染色体检查,分子生物学,BCR/ABL融合基因： PCR法，FISH法,FISH法检测BCR/ABL融合基因,Ph染色体,血清维生素B12和维生素B12结
6、合力均显著增高 血尿酸、LDH增高,血清生化,诊断和鉴别诊断,诊断,脾脏肿大，高代谢症状 WBC增高，幼粒，嗜酸、嗜碱增多 骨髓极度活跃，中幼以下粒系为主 NAP阴性 Ph染色体 BCR/ABL融合基因,加速期, 不明原因的发热、贫血、出血加重和/或骨骼疼痛； 脾脏进行性肿大 传统的抗慢粒药物治疗无效 非药物引起的血小板进行性降低或增高 血和/或骨髓中原始细胞10% 外周血嗜碱性粒细胞20% 骨髓中有显著的胶原纤维增生 出现Ph染色体以外的其它染色体异常,-临床改变和实验室改变,急变期,外周血白细胞或骨髓有核细胞中原始细胞或原淋幼淋或原单幼单20% 外周血原粒早幼粒30% 骨髓中原粒早幼粒50
7、% 髓外原始细胞浸润,-有下列之一者即可诊断,鉴别诊断,类白血病反应（leukemoid reaction）,其它骨髓增殖性疾病 WBC多30109/L 无Ph染色体和BCR/ABL融合基因 Ph染色体阳性AL 骨髓白血病性原始细胞20% 肝硬化、血吸虫病、脾亢,鉴别诊断,治 疗,CML治疗简史,慢性期的治疗 -治疗的有效期和关键期,白细胞淤滞症的紧急治疗 化疗 伊马替尼 干扰素- 异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）,白细胞淤滞症的紧急治疗,白细胞单采术 羟基脲 水化、碱化,慢性期的治疗,羟基脲（Hu）：S期特异性药物，2-4g/d， 0.51g/日维持，起效快， 副作用少 仅能达到血
8、液学缓解，不能防止急变 对加速期和急变期无效,慢性期的治疗,干扰素-：300900万U/(m2. d)，每周3-7次，持续数月至2年不等;可与羟基脲或小剂量Ara-C联合； 可以达到细胞遗传学缓解，可使Ph+细胞减少 对加速期和急变期无效,是酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点是BCR/ABL融合蛋白 剂量：慢性期400mg/d，加速和急变期600-800mg/d 可使患者达到血液学、细胞遗传学和分子生物学缓解,伊马替尼（格列卫）,伊马替尼（格列卫）,早慢性期 IFN-失败的晚慢性期 加速期 急变期,CHR率 98% 94% 87% 37%,CCR率 92% 57% 45% 8%,注：CHR完全血液学缓
9、解；CCR-完全细胞遗传学缓解；,IRIS 8-年随访数据更新结果：总生存（意向性治疗） 伊马替尼治疗组,0,1,0,2,0,3,0,4,0,5,0,6,0,7,0,8,0,9,0,1,0,0,0,1,2,2,4,3,6,4,8,6,0,7,2,8,4,9,6,1,0,8,自随机分组开始的时间（月）,生存：与CML相关死亡,总生存,存活率（%）,仅考虑CML相关死亡，OS为93%,预估8年总生存率为85%,37,副作用：血液学毒性、水肿、恶心、腹泻、皮疹、骨关节痛、肝功能损伤； 不能根除致病基因,伊马替尼（格列卫）,唯一能治愈CML的方法 第一次慢性期长期生存率45%-70%，急变期和加速期仅20%和不足10%； 移植相关死亡率和疾病复发是移植失败的主要根源 45岁以下，有HLA相配供者时，最好在发病1年内进行,异基因造血干细胞移植,加速期和急变期的治疗,按急性白血病进行联合化疗 伊马替尼治疗 异基因造血干细胞移植,
