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1、肾 脏 移 植,肖 序 仁 解放军总医院 泌尿外科,临 床 肾 移 植,一，概况 二，受者的选择与准备 三，供者的选择与准备 四，肾移植手术 五，免疫抑制药物治疗 六，排斥反应的诊断与处理,一，概 况,肾移植简史 1902 Ullmann (Wein) 肾移植动物实验 1912 Carrel （France） 发明血管吻合技术 1936 Voronoy （Russa） 首例人类同种肾移植 1953 Michon 3，肥胖；4，高血压；5，心血管或肺部疾病；6，3-5年内曾患有恶性肿瘤；7，传播性疾病；8，内生肌酐清除率60ml/Min；9，蛋白尿；10，多囊肾；11，尿路结石；12，严重泌尿系
2、先天异常。,尸体供者的选择与准备 脑死亡； 年龄5-60岁； 无败血症或传染播散性疾病、无恶性肿瘤、糖尿病或肾脏疾病； HIV和HBsAg阴性 “边缘肾”：1，年龄60岁；2高血压； 3，糖尿病；4，死前ATN、DIC或动脉硬化、解剖异常；5，摘取损伤；6，冷缺血时间36小时。,四，肾移植外科手术,供肾摘取 活体取肾开放手术、腹腔镜 尸体取肾 灌注保存 修肾 植肾,尸体取肾切口,径路： 升结肠旁沟向上 肝曲 推开十二指肠 升结肠旁沟向下 肠系膜根部,将结肠、小肠推向左上方，显露两侧肾、输尿管与腹主动脉、下腔静脉,切断游离输尿管 游离肾脂肪囊,于髂血管上方切断腹腔血管 于肾血管上方剪断腹腔血管
3、取出标本,从背面剖开腹主动脉 灌注,原位灌注法,供肾的保存方法： 1，单纯冷却保存 2，连续灌注保存,肾脏灌注保存液,要求：1，减少细胞水肿与间质肿胀 2，防止细胞酸化 3，防止氧自由基损伤 4，提供能量再生 5，温度 0 4 C 种类： 细胞外液复方氯化钠液、林铬氏液 细胞内液Collins液1-4号、Euro-Collins 高渗性溶液Downes液、Sacks液、Ross液 UW液,供肾的修整： 血管 输尿管,移植肾植入术 切口 静脉吻合 动脉吻合 输尿管膀胱吻合,输尿管-膀胱吻合的两种方法,五，免疫抑制药物治疗,概述 免疫抑制药物的种类 免疫抑制药物的作用机理 免疫抑制药物的应用原则与
4、方法,1950,1960,1970,1980,1990,2000,XRT,ALG,AZATHIOPRINE,STEROIDS,OKT3,CYCLOSPORINE,MALONONITRILOAMIDES,FK506,MMF,RAPAMYCIN,MIZORIBINE,LEFLUNOMIDE,BREQUINAR,DEOXYSPERGUALIN,ZENAPAX,SIMULECT,FTY720,免疫抑制药物（1）,一，小分子药物 糖皮质激素: Pred 免疫亲和素结合剂 钙调神经素抑制剂：CAS，TAC（FK506） TOR抑制剂：Sirolimus，RAD 核苷酸经典合成抑制剂 嘌呤合成：IMPDH抑
5、制剂MMF，Mizoribine 嘧啶合成：DHODH抑制剂Leflunomide，Brequinar 硫唑嘌呤 环磷酰胺 15-脱氧精呱素（Deoxyspergualin） FTY720,免疫抑制药物（2）,二，生物蛋白制剂 多克隆抗体： ALG，ATG 单克隆抗体：抗CD3 OKT3 抗CD25 Zenapax，Simulect 融合蛋白： 可溶性配体CTLA4-Ig, MR1, 可溶性P选择素配体， 可溶性受体IFN- 受体抗体 三，合成肽 寡核苷酸 ： 抗ICAM-1 四，基因片段,T细胞完全活化的三个基本条件,利于活化的局部环境。 T细胞活化的三个信号。 核苷酸的经典合成。,FKBP
6、12,CyP,CSA,FK506,ZNP SML,OKT3 ATG ALG,FKBP12,RAP,CS,IL-2R,AZA MMF MZR,CS,DSG,CS,CS,T细胞活化信号的免疫抑制药物,作用于信号1的药物: ATG、ALG、OKT3 环孢素A(CSA)、普乐可复(FK506) 15-脱氧精呱素（DSG） 作用于信号2的药物: CTLA4抗体 CD40L抗体 皮质类固醇激素(CS) 作用于信号3的药物: Simulect、 Zenapax 雷帕霉素（RAP）,多克隆抗体（ALG、ATG）的制备,单克隆抗体的制备,CD25单抗的结构,人源化与嵌合型IL-2R单克隆抗体的特征,Zenapa
7、x Simulect Ig 结构 人源化 嵌合体 半衰期 20天 7天 IL-2R饱和度 0.5g/ml =0.2g/ml ADCC + + 亲和性（与鼠Ab比） ,单剂量和双剂量Zenapax应用后外周血中IL-2R+淋巴细胞的百分率,移 植 后 天 数 移植前 14 28 42 56 70 84 1 剂量 30.68.2 0.4 0.5 0.3 0.3 1.5 1.4 5.7 3.4* 5.6 6.4 8.4 5.4 2 剂量 27.16.4 0.1 0.2 0.0 0.0 0.6 0.7 0.9 1.0 * 1.6 1.4 8.6 5.7 1st dose 2mg/kg preop; 2
8、 nd dose 1mg/kg at 2 weeks. * p=0.02,作用于DNA合成的免疫抑制剂,嘌呤类似物： 硫唑嘌呤（AZA） 单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶(IMPDH)阻滞剂： 骁悉（MMF） 咪唑立宾（MZR） 脱氢乳请酸脱氢酶(DHODH)阻滞剂： Brequinar Leflunomide,免疫抑制药物对细胞周期的作用,局部损伤 活化信号 静止期 T细胞 OKT3，ALG CSA,FK506 Rapamycin MMF, AZA 活化早期 活化后期 DNA合成 有丝分裂,G0,G0,G1,s,M,免疫抑制药物的效应,免疫抑制 (Immunosuppression) 免疫损伤（Im
9、munodeficiency) 非免疫性毒性(Nonimmune toxicity),常用免疫抑制剂的毒副反应,CSA FK506 RAP PRED AZA MMF 肾 毒 性 + + ？ 肝 毒 性 + + + + 骨髓抑制 + 高 血 压 + + + 高 血 脂 + + + + ,理想的免疫抑制剂,理想的免疫抑制剂应具备以下特点： 非多经路（non-redundant）阻滞作用 钙调素阻滞剂CSA、FK506 TOR通道阻滞剂RAP 具有淋巴细胞特异性 IMPDH阻滞剂MMF、MZR 生物制剂ATG、ALG、OKT3 毒副作用少、耐受性好,免疫抑制药物治疗方案,单剂： CSA （或 FK5
10、06） 二联： CSA（或FK506）+ Pred CSA（或FK506）+ Aza（或MMF） CSA（或FK506）+ RAP 三联： CSA（或FK506）+ Aza（或MMF）+ Pred CSA（或FK506）+ RAP + Pred 四联： ALG（或ATG、OKT3）+ 三联 Zenapax（或Simulect）+ 三联 序贯： ALG（或ATG、OKT3） 三联、或二联,常用免疫抑制剂的用量,药物 起始量 维持量 环孢素A 5-8mg/kg/d 2-4mg/kg/d FK506 0.1-0.3mg/kg/d 硫唑嘌呤 3-5mg/kg/d 2-3mg/kg/d 骁悉 1.5-2
11、.5/kg/d 咪唑立宾 3-5mg/kg/d 2-3mg/kg/d 强的松 0.5mg/kg/d 5-10mg/d 雷帕霉素 5mg/d 2mg/d,单独用药与联合用药,联合用药优于单独用药，理由: 免疫抑制药物治疗窗窄 多数免疫抑制药物有联合协同作用 淋巴细胞活化的非同步性,免疫抑制药物的应用原则与策略,原则：抑制排斥反应，避免毒副作用， 延长移植物与受者的存活时间。 策略： 联合用药 早期给药 起始量充足 维持量稳定 “量体裁衣”,六，急性排斥反应的诊断与处理,临床症状与体征 全身症状尿量骤减、发热、血压升高、 全身肌肉关节酸痛 局部体征移植肾肿胀、疼痛、压痛； 彩超示血流减少，RI0.8， PI1.8 实验室检查血清肌酐值升高 移植肾活检组织病理检查,急性排斥反应的治疗策略,
