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1、2型糖尿病的流行病学病因及发病机理,2型糖尿病在IDF所属国家中 2000年患病率的分布,Diabetes, Atlas 2000,I.D.F. : 国际糖尿病联盟,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,1994年,1997年,2000年,2010年,2025年,患者人数（亿）,糖尿病流行情况（全球）,WHO 2001,糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显,Diabetes Metab Res Rev 2003; 19: 37,0,5,10,15,20,25,Melanesian,欧 洲 人,非 洲 人,Polynesian,华 人,西 班 牙 人,阿 拉 伯 人,Micronesi
2、an,亚 洲 印 度 人,最 低 患 病 率,最 高 患 病 率,2 型 糖 尿 病 患 病 率 (%),印 度 郊 区,斐 济 印 度 人,郊 区,城 市,郊 区,城 市,墨 西 哥 中 部,美 国 墨 西 哥 人,郊 区,城 市,郊 区,城 市,郊 区,美 国 非 洲 人,波 兰 人,意 大 利 人,斐 济 郊 区,Fiji,斐 济 城 市,不同种族及地区与 2型糖尿病患病率的关系,Amos AF, 1997,糖尿病流行情况（中国）,0.00%,0.50%,1.00%,1.50%,2.00%,2.50%,3.00%,3.50%,1980年,1994年,1996年,患病率（%),现有糖尿病患
3、者3千万，IGT约34千万 这其中，超过95以上的患者为2型糖尿病,中国糖尿病三次全国性调查,时间 DM患病率 IGT患病率 1980 0.67(1.00) - 1994 2.51(3.75) 3.20 1996 3.21(4.79) 4.72 15 年上升约45倍 现在有糖尿病患者人数约 3千万左右,1997年：3965 名中国糖尿病患者于26 个糖尿病中心参加本研究 2001年：2419名中国糖尿病患者于49个糖尿病中心参加本研究,Diabetes Care Data Collection Project,中国糖尿病控制状态( DCDCP: 1997及2001）,中国糖尿病患者人口统计学,
4、DCDCP, China 1997and 2001,_ 1型糖尿病 2型糖尿病 _ 糖尿病类型（1997) 4.6 95.1 糖尿病类型（2001） 3 97 _,2型糖尿病的病因遗传与环境的共同作用,0,30,45,60,遗传因素 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内发育迟缓,正常,IGT,未诊断的糖尿病,2型糖尿病,3050 的患者在 诊断时已出现晚期糖 尿病并发症,环境因素 后天获得性的肥胖 久坐的生活方式 吸烟 外源性的毒素,2型糖尿病发病模式图,年龄,诊断,遗传因素,60的患者有家族史 患者的1级亲属发生糖尿病的危险是普通人 群的3-4倍 单卵双生子发病一致性高达90,遗传学研究方法,
5、基因连锁性研究的方法 大样本家族 受累的兄弟姐妹 定量的特性 候选基因的方法 各种RNA/蛋白质的表达 动物模型,人类基因组,人类基因组的总长度 -在单倍体基因组中有3x109碱基对(自然状态下) -3.000cM(基因)* -1cM1Mb,* 在基因图谱上，显示1%重组的两个位置被定义为相距1centimorgan (cM),2型糖尿病易感性基因位点,2型糖尿病1 染色体2q 在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法 (从170个亲系中有330个受累兄弟姐妹对) Nature Genetics 1996; 13:161-166 2型糖尿病2 染色体12q 在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或
6、以上成员受累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降 Nature Genetics 1996; 14:90-6,2型糖尿病易感基因位点,染色体人群方法 1q美国犹他州白人ASP 2q(+15)墨西哥美洲人ASP 10q墨西哥美洲人QTL (发病时年龄) 11q匹玛印地安人ASP 12q芬兰白人QTL (胰岛素水平较低) 20q芬兰白人ASP ,糖尿病的基因,未知的2型糖尿病基因 (70%),未知的1型糖尿病 基因 (15%),未知的 LADA 基因 (10%),MODY (4%),胰岛素受体基因 (1%),MIDD (1%),Wolfram (1%),候选基因的突变或表达异常,胰
7、岛素抵抗 葡萄糖转运蛋白，GLUT2及GLUT4的数量减少或活性降低导致肝胰岛素抵抗，及周围组织的胰岛素抵抗 胰岛素受体：编码胰岛素受体亚基和亚基的基因都位于染色体的19p，现已鉴定了近40种突变，造 成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗,2型糖尿病的致病基因分类,2型 糖尿病,2型糖尿病 的单基因亚组,2型糖尿病 的寡/多基因亚组,2型糖尿病基因研究所面临的问题,由于以下因素导致的疾病异质性 1) 基因 (等位基因及非等位基因) 2) 基因与环境因素的交互作用 复杂的病理生理 较晚的发病 引起患者较早的死亡 诊断较为困难,发现糖尿病易感性基因的展望,根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类
8、 临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防 研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性的 开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用 基因治疗,环境因素,肥胖 热量摄入过多 体力活动不足 吸烟 衰老 ,2型糖尿病发病机理（1） 胰岛素(效应)抵抗,机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏感性、反应性,组织器官水平的IR,骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮,糖利用 脂肪/生酮 糖异生糖分解 NO，CT,受体前抵抗 Ins-Ab Ins分子结构异常 Ins降解加速 Ins拮抗激素,亚细胞及分子水平的IR,胰岛素受体后抵抗,细胞内
9、信号复合体组装,细胞内组件的效能,生物作用,代谢综合征,又名X综合征，胰岛素抵抗综合征 胰岛素抵抗是其基础障碍 包括一组导致动脉粥样硬化的症候群 基因背景的异质性表型表达不一致 1999年WHO的工作定义建议 IGT 或 DM 和 IR 并伴有2种以上下列成分：高血压、高甘油三酯血症或（和）HDL-C降低、微量白蛋白尿,代谢综合征,高胰岛素血症 糖耐量异常和型糖尿病 高血压 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低,向心性肥胖 小而密LDL 餐后脂血症 内皮功能障碍 纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等) 多囊卵巢综合征,“经典的”描述 “扩充后”的描述,胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响,胰岛素敏
10、感性评估,实践中判定胰岛素抵抗较困难 机体葡萄糖代谢的影响因素 靶组织对胰岛素反应的敏感程度（IR） 胰岛素产生的量（细胞功能） 测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性,胰岛素敏感性评估,高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准） 微小模型（Minimal Model）计算公式 空腹胰岛素水平 空腹血糖/空腹胰岛素比值 OGTT血糖曲线下面积 / 胰岛素曲线下面积比值 稳态模型（Homa Model）的胰岛素抵抗指数 空腹血糖、胰岛素乘积的倒数 胰岛素耐量试验,1）对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不
11、足，分泌量可为正常或高于正常，但对高 血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失 代偿状态,2型糖尿病发病机理（2） 细胞缺陷,2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷,急性胰岛素应答（AIR）,胰岛素第一时相快速释放的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放）,维持正常血糖平衡所必需 正常肝脏胰岛素化的必需步骤 降低肝糖输出，抑制脂肪分解 一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高,T2DM的餐时胰岛素分泌不足,FPG 8 mmol/l,FPG 8-12 mmol/l,FPG 1215 mmol/l,FPG 18 mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80,0.
12、60,胰岛素平均浓度 (nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间 (分钟),Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病人,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,pmol/l,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,mmol/l,fmol/l,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间(分钟）,60,30,45,血浆胰高糖素,0,120,240,360,60,0,60,120,180,240,300,血浆胰岛素,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间（分钟）,5,10,15,20,血浆血糖,mol/kg/min,60,0,60,120,180,240,300,8,内源性葡萄糖生成,4,12,
