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1、附件无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则为了更好地推动和规范个性化增材制造医疗器械的创新发展，指导申请人进行个性化增材制造医疗器械产品的注册申报，同时也为医疗器械监督管理部门对注册申报资料的审评提供技术参考，特制定本指导原则。本指导原则是对无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械产品注册申报资料的一般要求。申请人应当根据产品的特性确定本指导原则各项要求的适用性，并依据产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方
2、法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应当在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。本指导原则是在对现行法规、标准体系，以及当前个性化增材制造医疗器械技术和管理科学认知水平下制定。随着法规和标准的不断完善，以及技术和监管科学的不断发展，监管部门将对本指导原则的内容进行更新和修订。一、适用范围（一）本指导原则适用于可以实行注册管理的个性化增材制造医疗器械，应当同时满足以下要素：1.适用于骨、关节、口腔硬组织无源植入性医疗器械；2.个性化设计适用于特殊病损情况和/或适配特殊解剖结构；3.全部或部分通过增材制造加工工艺实现。（二）属于“定制式医疗器械”的情形，应当按照定制式医疗器械
3、监督管理规定（试行）要求管理。（三）属于下列任何一项的，由于未涵盖所有风险，仅可部分参考本指导原则的要求：1.适用于除骨、关节、口腔硬组织外的其他医疗器械；2.满足“个性化设计”和/或“增材制造加工工艺”，但不满足“无源植入性”的医疗器械；3.含有药物成分、细胞、组织等生物活性物质的生物3D打印等特殊设计的医疗器械。二、技术审查要点（一）产品名称应当符合医疗器械通用名称命名规则（国家食品药品监督管理总局令第19号）相关要求。（二）产品结构与组成描述产品各组成部分材料的化学成分及比例。如适用，应当明确产品化学名称、牌号及符合标准。描述产品结构组成、结构特征并论证结构、形态设计的合理性。提供图示说
4、明描述产品与人体接触部位的界面结构和连接方式。（三）型号规格描述产品各型号的关键尺寸参数（范围）和允差。明确型号规格的划分原则。（四）产品工作原理/作用机理如适用，描述产品工作原理/作用机理。（五）注册单元划分原则和实例申报产品主要组成部分的增材制造材料、工艺、关键性能指标、适用范围不同的产品应当划分为不同的注册单元。其他情形可参考医疗器械注册单元划分指导原则和其他技术审查指导原则的相关要求。（六）产品适用的相关标准包括但不仅限于表1所列出的相关标准（注：本指导原则中标准适用最新版本，下同）。表1 相关产品标准标准编号标准名称YY/T 0316-2016医疗器械 风险管理对医疗器械的应用ISO
5、 17296-2:2015Additive manufacturing - General principles - Part 2: Overview of process categories and feedstockISO 17296-3:2014Additive manufacturing - General principles - Part 3: Main characteristics and corresponding test methodsISO 17296-4:2014Additive manufacturing - General principles - Part 4
6、: Overview of data processingASTM F2924-12Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed FusionASTM F3001-14Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI（Extra Low Interstitial）with Powder Bed FusionASTM F3091/F
7、3091M-14Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic MaterialsASTM F3049-14Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing ProcessesISO/ASTM 52921:2013Standard terminology for additive manufacturing - Coordinate systems and test methodologiesI
8、SO/ASTM 52915:2016Specification for additive manufacturing file format（AMF）Version 1.2ISO/ASTM 52901:2017Additive manufacturing - General principles - Requirements for purchased AM partsISO/ASTM 52900:2015Additive manufacturing - General principles Terminology（七）产品适用范围/预期用途描述产品具体的使用部位、适用人群、使用情形、适应症和
9、禁忌症、预期使用环境。明确操作该产品应当具备的技能/知识/培训。说明预期与申报产品配合使用的医疗器械的型号规格。（八）产品风险分析资料根据YY/T 0316-2016医疗器械 风险管理对医疗器械的应用，充分识别产品的个性化设计、原材料采购、生产加工过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）、有关使用的危险（源）、功能失效、能量危险（源）（若涉及）、老化及存储不当引起的危险（源）等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。提供产品上市前对其风险管理活动进行全面评审所形成的风险管理报告，此报告旨在说明并承诺风险管理
10、计划已被恰当地实施，并经过验证后判定综合剩余风险是可接受的，已有恰当的方法获得产品设计、制造、出厂后流通和临床应用的相关信息。风险管理报告应当包括风险分析、风险评价、风险控制等产品风险管理的相关资料，至少应当包括产品安全特征清单、产品可预见的危害及危害分析清单（说明危害、可预见事件序列即危害成因分析）、危害处境和可能发生的损害之间的关系、风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。（九）产品的研究要求至少应当包含如下内容：1.材料表征结合材料属性和工艺流程，分别表征打印前、打印后和终产品材料的化学成分和组成、微观结构、力学性能等，明确各项性能指标的符合标准。2.产品结构和机械性能表征产品的结
11、构。例如采用体视学方法、Micro-CT等表征3D打印多孔结构，明确关键特征参数，如孔单元形态、孔径大小及其分布、丝径、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙渐变梯度、内部连通性、多孔结构的厚度等。根据医疗器械的材料属性和预期用途，应当进行产品动静态力学性能测试，如刚度、屈服强度、极限强度、蠕变/粘弹性、疲劳和磨损等。个性化增材制造产品可以采用与传统制造工艺产品相同的测试方法，可根据产品适用的相关指导原则、标准要求确定需要的功能试验项目、试验方法。应当使用等效模型进行机械试验。等效模型应当与申报产品经过所有相同的打印、打印后处理、清洗、灭菌等工艺步骤，且满足临床预期的结构和尺寸要求。提供等效模型确定的合理
12、性论证，如使用3D计算机模拟（如有限元分析）等方法。3.生物相容性申报产品的生物相容性评价应当按照GB/T 16886.12011医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验中的系统方法框图及国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知（国食药监械2007345号）中的审查要点进行风险评价，在缺乏相关数据时，应当进行必要的生物相容性试验。4.清洗和灭菌清洗工艺验证和灭菌工艺验证应当根据产品特点选择最差情况，如清洗工艺验证中考虑材料残留，灭菌工艺验证中考虑表面积、孔隙率、孔径等影响微生物负载的因素。论证清洗验证方法的有效性，必要时应当采用破坏性试验对其清洗方法进行
13、验证。考虑到增材制造工艺的复杂性，其多孔结构的清洗工艺验证应当由注册申请人完成。对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。对于经湿热灭菌的产品，需提供灭菌工艺参数及验证报告，具体可参考GB 18278系列标准。对于非灭菌包装的终产品，应当明确推荐采用的灭菌方法并提供确定依据，建议参考WS310.2-2016医院消毒供应中心 第2部分：清洗消毒及灭菌技术操作规范。采用其他灭菌方法的应当提供方法合理性论证和工艺确认及过程控制报告。5.产品有效
14、期和包装申报产品应当参照现行有效的无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）（国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号）提供产品货架有效期的验证资料。货架有效期验证资料中需要明确灭菌产品的包装材料、包装工艺及方法、加速老化试验或/和实时老化试验报告。加速老化试验中应明确试验温度、湿度、加速老化时间的确定依据。老化试验后需要对包装完整性和包装强度的评价试验，如染色液穿透试验、气泡试验、材料密封强度试验、模拟运输等。若申请人提供其他医疗器械产品的货架有效期验证资料，则应当提供其与本次申报产品在原材料、灭菌方法、灭菌剂量、包装材料、包装工艺、包装方式及其它影响阻菌性能
15、的因素方面具有等同性的证明资料。不同包装、不同灭菌方式的产品应当分别提供验证资料。对于非灭菌产品，货架有效期的确定应当建立在科学试验的基础上，如稳定性试验，其目的是考察产品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立产品的有效期。因此，申请人在申报产品注册时应当提供产品有效期的验证报告及内包装材料信息。个性化医疗器械的有效期还应当满足临床交付时限的要求。6.动物实验6.1实验设计原则如无法论证申报产品的关键性能指标（如理化性能、多孔结构特征等）、适用范围与境内已上市产品具有一致性，可以使用适当的动物模型对产品性能进行临床前评价。以观察多孔结构产品骨整合效果为例，临床前动物实验的设计应当考虑如下几个方面：6.1.1动物模型的选择：选择的动物模型应当能代表该产品的适用范围/适应症、推荐使用的解剖部位、与内固定和/或外固定器械配合使用、产品特有的使用方法。动物模型的设计需考虑动物骨骼自身修复能力对实验结果的影响。动物模型应当选择骨骼成熟的动物。动物模型使用遵循预期用途的近似原则。6.1.2实验分组：实验设计应当进行合理分组，注意设置全面的对照组，以确保结果的科学性。可包括实验组、同类产品对照组、假手术组。6.1.3对照样品的选择：可选用境内已上市同类产品作为同类产品对照组的样品，建议对照样品的形
