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1、第一节非甾体抗炎药的作用机理 非甾体抗炎药（NSAIDs） 干扰 花生四烯酸 生成 前列腺素 、血栓素 和白三烯 等炎病物质的生物合成过程，主要是抑制 前列腺素的生物合成，产生解热、镇痛、抗炎作用的药物 其结构与甾类结构的抗炎药物肾上腺皮质激素不同，故称为非甾体类抗炎药 前列腺素（ PG ） 五元脂环和上下两条侧链20 个 C 的不饱和脂肪酸 相关生物合成途径 非甾体类抗炎药的作用机理 抑制花生四烯酸的环氧合酶 途径，使前列腺素的生物合成受阻，起到解热、 镇痛、抗炎作用 环氧合酶（ COX ） COX -1：促进体内粘膜保护有益的前列腺素的合成 COX -2：诱导酶，炎症细胞中COX -2 大
2、量产生前列腺素合成促进炎症反应，组织损 伤 问：比较前列腺素、血栓素、白三烯的化学结构，生理作用 三者均为花生四烯酸生物合成途径得到的含20 个 C的不饱和脂肪酸的自身活性物质 （1）前列腺素（以 PGE2为例） ： 五元脂环， 上下 2 个侧链（含 -COOH的 7 个 C的上侧链， 8 个 C的下侧链）的脂肪酸； （2）血栓素（ TXB2） ：含六元四氢吡喃环，也有含-COOH的 7 个 C上侧链， 8 个 C的下侧 链； （3）白三烯（ LTB4 ） ：直链（无环）的含20 个 C 的不饱和脂肪酸，结构特征有共轭三烯 功能： 前列腺素 ，发炎、发热、胃黏膜保护；血栓素 ，提高血管张力、血
3、小板聚集能力；白 三烯 ，类风湿关节液、通风渗出液中具有较高浓度，能促使白细胞溶体酶的释放，导致炎症 扩大和加剧 第二节解热镇痛药 分类 （1）苯胺类：对乙酰氨基酚 （2）水杨酸类：阿司匹林 （3）吡唑酮类：安替比林、氨基比林、氨乃近 苯胺类 对乙酰氨基酚（扑热息痛，paracetamol ） 化学名： N-（4-羟基苯基）乙酰胺 只抑制中枢神经系统的前列腺素合成，不影响外周组织前列腺素的合成，无抗炎作用 问：为何对乙酰氨基酚可取代传统药非那西丁？ （1）非那西丁在体内代谢途径有：一方面水解生成对乙酰基苯胺，对肾脏和膀胱有致癌 作用，对血红蛋白与视网膜有毒性；另一方面脱乙基生成对乙酰氨基酚（非
4、那西丁 在体内活性药理形式） ，由于其酚羟基， 经葡萄醛酸结合或硫酸结合成水溶性物质经 肾排出。 （2）对乙酰氨基酚与非那西丁活性相当，且不易导致毒副作用，因此 问：试从药物代谢特点，说明儿童服用对乙酰氨基酚可能面临的危险？ 对乙酰氨基酚经葡醛酸或硫酸结合后，溶于水，经肾排出，而儿童的肝酶系统发育不全，对 药物的氧化代谢和结合代谢低于成年人。使用对乙酰氨基酚时，不易形成结合物经肾排出， 导致药物在体内积累，造成对乙酰氨基酚的中毒。故儿童必须减量使用，3 岁以下儿童和新 生儿尽量避免使用。 问：过量服用对乙酰氨基酚后，中毒及采用乙酰半胱氨酸对抗的机理？ （1）对乙酰氨基酚在体内会生成有害肝细胞的
5、N-羟基乙酰氨基酚，进一步氧化成毒性代 谢物 N-乙酰亚胺醌，与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最终经肾脏 排出。 （2）若过量服用，内源性谷胱甘肽被耗竭，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物， 导致肝坏死。 （3）可服用解毒药乙酰半胱氨酸，其作用类似于谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之 失活，轭合物溶于水，经肾排出。 水杨酸类 阿司匹林（乙酰水杨酸，aspirin） 化学名： 2-（乙酰氧基）苯甲酸 问：阿司匹林遇湿在较高温度条件下，可发生颜色变化，为什么？ 阿司匹林结构中有一酯键，遇湿可水解生成水杨酸和醋酸。高温可加速其水解速度。生成的 水杨酸具有游离的酚羟基，比较易氧化生成一系
6、列醌式有色物质。故在空气中逐渐变为淡黄、 红棕甚至黑色。 问：阿司匹林的作用机理（包括心血管系统）是什么？ （1）阿司匹林是环氧合酶的不可逆抑制剂，阿司匹林的乙酰基使环氧合酶的活性中心的 丝氨酸乙酰化，从而阻断酶的活性，由于乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而 抑制前列腺素的合成。 （2）阿司匹林也能抑制血栓素（TXA2）的合成，而TXA2 具有血小板聚集和血管收缩形 成血栓的作用，故可用于心血管系统疾病的预防和治疗。 问：非甾体抗炎药物长期使用会引起胃肠道出血，为什么？ （1）非甾体抗炎药抑制了胃壁前列腺素的合成，而前列腺素对胃壁粘膜有保护的作用， 使其易于受损害。 （2）药物化学结构中有游
7、离羧基，酸性较强，口服大剂量对胃粘膜有刺激性，引起胃出 血。 06、09 年填空：贝诺酯是对乙酰氨基酚与阿司匹林拼合而成的前药 吡唑酮类 安替比林、氨基比林、氨乃近 第三节非甾类抗炎药 非甾体抗炎药的分类 （1）3，5-吡唑烷二酮类：保泰松、羟布宗 （2）芳基烷酸类：芳基乙酸类，如吲哚美辛、双氯芬酸钠（双氯灭痛）；芳基丙酸类，如布 洛芬（布洛芬混悬液） （3）N-芳基邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 （4）1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康 （5）COX -2 抑制剂：塞来昔布 3，5-吡唑烷二酮类（05 年选择：属于3，5-吡唑烷二酮类药？） 保泰松、羟布宗 芳基烷酸类 （一）芳基乙酸类 1、 吲哚乙酸盐
8、生物 后来研究机理发现，抗炎作用并非对抗5-HT，仍是 作用于 COX ，抑制前列腺素的合成 问：舒林酸是如何由吲哚美辛衍生出来的，其作用特点如何？ （1）应用电子等排体原理，将吲哚美辛吲哚环上的-NH-换成 -C=，成为茚类衍生物，将吲 哚美辛 5 位甲氧基换成F，得到舒林酸 （2）舒林酸属于前药，在体外无效，在体内将甲基亚砜基还原为甲硫基化合物而具有生 物活性，自肾排泄较慢，半衰期长，起效慢，作用持久，副作用轻，耐受性好，长 期使用不易引起肾坏死等特点 芳基丙酸类 （10 年简答：为什么临床使用的布洛芬为消旋体？；12 年选择：布洛芬的化学名） 布洛芬 化学名： -甲基 -4-（2-甲基丙基）苯乙酸 N-芳基邻氨基苯甲酸类 1，2-苯并噻嗪类 COX -2 抑制剂 第四节改善病情的抗风湿病 金制剂：金硫丁二钠 疏基化合物： D-青霉胺 免疫抑制剂：氯喹；抗癌药：环磷酰胺、甲氨蝶呤 第五节 通风治疗药物 分类 （1）抗急性通风性关节炎药：秋水仙碱 （2）抗血中尿酸过高药：促进尿酸排泄，如丙磺舒；抑制尿酸生成，如别嘌醇
