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1、50 许多药物在生理酸碱度可电离。带有氨基( 如多巴胺 ) 或胍基 ( 如西咪替丁 ) 可与质子结合而 成阴离子，可与受体或酶蛋白中的谷氨酸，天冬氨酸的羧基产生静电结合。 消炎镇痛药萘普生(naproxan)在生理环境可电离为带负电的羰基，可与受体蛋白中的赖氨 酸或精氨酸等质子化的阳离子产生静电作用。磺酸、亚磺酸、膦酸、磺酰胺等也可电离为 阴离子。血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦分子中带有四氮唑基，也可电离去质子后成为阴 离子。 在安定药氯氮卓(chlordiazepoxide)分子中，氧与氮生成配价键，氮的电子向氧移动，使 分子极化。 一个基团如带有数个电负性原子，整个基团可视作为有拉电子能力的电
2、负性基团，如CCl3、 CF3、NO2、CN 、COR 、COOR 、 SO2R、OR 、SR. 药物分子中某一原子如与几个拉电子基团相连，其电荷密度势将有较大降低，可视其 为药物的正电中心。正电中心与受体的负电部位将有较强吸引力，表现为较强药理作用。 例如 : NH N Me CH2SCH2CH2NHCNHCH3 NCN +H + NH N Me CH2SCH2CH2NHCNHCH 3 NCN + 2 N N N N N Bu Cl OH n - H + + N N NHCH 3 Cl O - 51 在吡咯环系中，6电子体系由每个碳原子供献1 个 P电子及氮的一对孤对电子组成，于是 氮的电荷
3、密度比碳更低，使氮不能与质子结合为盐，并且N H的键级较低，因而氢易于电 离，使吡咯成为阴离子，与苯酚的OH电离相似。 6-OH-DPAT 是多巴胺受体激动剂，将酚羟基改造为吡咯环，仍有多巴胺受体激动作用。拉 贝洛尔有降低血压作用，将苯环上的羟基改换为吡咯环，口服给药的降压作用甚至比拉贝 洛尔更强。 N(C3H7)2 HON(C3H7)6 NH 6 OHDPAT H Cl Cl Cl + NHNH 2 O SNH2 NH2 O OCH 2CH2N(C2H5)2 O H C6H5 OCH2CH2N(CH3)2 C6H5 + CH3CH2CH2CH C2H5 CO CO CH3 N H N H O
4、 + + r r 氯 仿（ 全 身麻 醉 ? 苯 海拉明 (抗过敏 ) 戊 巴 比 妥(催眠 ) O ) NH2 ? 鲁 卡 因 （局 部 麻 醉）普 异烟肼 (抗结 核) 氨苯 砜(抗麻 风) NH N OHO + H + H + + 52 C6H5CH2CH2CHNHCH2CH OH CH3 OH CONH2 CONH2 C6H5CH2CH2CHNHCH2CH OH CH3 N H 拉贝洛尔 5.2 共轭效应 共轭效应有时可影响药物的药理效应。 儿萘酚胺的代谢途径之一为第3 位羟基甲基化，由儿萘酚胺氧位甲基转移酶(COMT) 所 催化。如在苯环上引进氟取代，氟的共轭效应是+M, 使其邻位与
5、对位碳原子的电荷密度增 高，间位碳原子的电荷密度降低。在5- 氟去甲肾上腺素，环上第1 与第 3 位碳原子在氟原 子的间位，电荷密度较低，第3 位 C原子便向羟基的O拉引电子，促使C-O 键结合得更紧 密，于是O-H 键趋于松驰，因此氢就易于离解，缺电子的甲基便乘虚进攻酚阴离子而将其 甲基化。因此，5- 氟多巴代谢甲基化速率为多巴的10 倍， 5- 氟去甲肾上腺素代谢甲基化速 率为去甲肾上腺素的14 倍， 5- 氟多巴胺为多巴胺的20 倍。 F OH OH CHOHCH2NH2 1 2 3 4 + OH OH CHOHCH2NH2 F + 5氟去甲肾上腺素 6氟去甲肾上腺素 如果氟取代在第6
6、位，3 位羟基在氟的对位，氟的共轭效应使第3 位碳原子的电荷密度增高， 它就不向氧拉电子，氧就转而与氢结合得更紧密，氧就不易解离去，COMT的甲基化作用乃 趋于缓慢。 6- 氟甲多巴及其脱羧产生的6氟甲基多巴胺代谢甲基化很缓慢，以自发性 高血压大鼠试验，有持久的降压作用。 5.3 氢键 氢键是生物活性分子与受体的常见结合方法，甚至核酸与蛋白质所以维持一定的构象，也 有赖于氢键作用。药物与受体氢键作用的强弱，势将影响两者的亲和性，因而也影响其药 理作用。血管紧张素转化酶的催化作用促使血管紧张素I 水解脱去羧端的2 个氨基酸，转 变为有收缩血管与升高血压作用的血管紧张素。底物血管紧张素I 的一个酰
7、胺的CO基与 酶的锌离子作用，另一个酰胺的CO基是氢键的接受体，与酶上的活性氢形成氢键，而带有 负电荷的羧基与酶上的正电荷部位产生静电作用。多肽药物替普罗肽(teprotide)以及常 用的降压药卡托普利分子中也有相似基团可与酶上相应部位作用，从而，药物与酶有亲和 力。 53 Z CNHCHC NH CHC =O O R 2 O R 1 O n H + 底物 ( 血管紧张素I 片段 ) CCHC NHCHC = O O R 2 O R 1 O CH2 抑制剂 ( 替普罗肽片段) CHC NHCHC = O R 2 O R 1 O CH2SH 抑制剂 ( 卡托普利 ) 如改变卡托普利结构，倘不影
8、响与酶的氢键作用，例如将酰胺官能团变换为酯或酮，氧原 子仍保持较高负电荷，仍可与酶上的活性氢形成稳定的氢键，因而对血管紧张素转化酶仍 有较强抑制作用。可是，如将这酰胺基改换为烷烃或烯烃，不再是有电荷密度较高的原子 作为氢键接收体，与转化酶的亲和力便大为减弱。从下列一系列化合物的50抑制酶所需 浓度 (I50) ，可见构效关系有赖于氢键接收体的电荷密度。 O I50 =2.8HS CH2CH2CH2CNHCOOH HS0.70 COOH C6H5 CHCCH2CH2 O I50 = O 11CH2CH2CCH2CH2COOHI50 = O HS 1100CH2CH2CH2CH2CH2COOH I
9、50 =HS 720CH = CH CH2CH2CH2COOH I50 =HS 某些脑区积蓄过多铁质可引起神经退化，诱发震颤麻痹症( 帕金森症 ) 等疾病。去铁吡 酮(desferriprone, CP20)可与铁离子生成稳定的螯合物，从而排去过多的铁。去铁吡酮分 子中相邻的羟基与羰基形成氢键。因而也可与金属离子生成螯合物。 54 氢键接收体可与金属离子产生配位化合物。例如 8羟喹啉可与铁离子生成五员环螯合 物。这样， 8羟喹啉可夺去细菌酶系统中的铁离子，从而有抑菌作用。 OH N + Fe + 3 + N O 2 Fe + H + 2 5.4 电荷转移复合 苯基、杂环基、羰基等共轭体系中，电
10、子是离域的(delocalized), 因而易于流动，可 造成分子中一侧带有部分负电荷，一侧带有部分正电荷。带有部分正电荷的一侧可能与受 体带有部分负电荷的一侧产生亲和力，即形成键，抗精神病药物如舒必利(sulpiride)， 氟哌啶醇 (haloperidole)、匹莫齐特 (pimozide)、吗茚酮 (molindone)等带有至少2 个共轭 基团，如氟哌啶醇带有羰基与苯基，舒必利带有酰胺基与苯基，吗茚酮带有吡咯基与羰基， 匹莫齐特带有2 个苯基。这些药物可能与受体上相同部位结合，生成电荷转移复合物，因 而这些药物多属多巴胺D2受体拮抗剂，表现为相似的药理作用。 N CH2NH C C2
11、H5 SO2NH2 OCH3 O Cl N HO (CH2)3 C F 1 1 2 O | D2 舒必利氟哌啶醇 N O OH CH3 + Fe + 3 N CH3 CH3 NCH3 CH3 O Fe O O O N CH3 CH3 O O 3 55 NOCH2 NCH3 C2H5 O 1 2 H NN O H N(CH2)3CHF F 1 2 吗茚酮匹莫齐特 5.5 电荷密度的计算 用分子轨道方法可计算分子内各原子的电荷密度。分子内电荷密度分布可提示其与受 体的作用点。 早年合成了许多嘌呤的类似化合物作为抗癌药物。过了若干年后总结这类化合物构效 关系时计算分子内的电荷密度，发现分子的第8 位
12、氮的电荷密度对化合物的生物作用有很 大影响，因为这位置是与核糖结合的部位。天然嘌呤碱的N9的电荷密度在1.57 1.59 ，有 抗癌作用化合物的N9在 1.57 1.60, 与天然嘌呤碱相近。反之，与天然嘌呤碱差异较大的 化合物没有抗癌作用。 N N N N NH2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 H H N N N N H2N H O 1.594 1.593 O HN N N N H 1.581 腺嘌呤鸟嘌呤 6-羟嘌呤 在磺胺药物中，SO2的 O从 S拉电子， N也是电负性原子，这样O的净电荷 ( 电子 ) 是负的， 而 N 是正的。如果磺酰胺的氨基引入芳基取代，例如苯基，氮上的孤对电
13、子也与苯的电 子生成大键， 电子流向苯环， N更缺电子。 如以吡啶基取代，则由于吡啶氮的拉电子作用， 使磺酰胺氮更加缺电子。如以嘧啶基取代，环上有两个电负性氮，N的电荷密度更低。 56 抑菌作用随着N的部分正电荷而增加。 5.6 电子等排体 外层电子数目相同的原子或基团称为电子等排体(isostere)。周期表中同族元素如O 、 S、Se 以及 F、Cl 、Br 等是电子等排体，有些原子或基团如F、OH 、NH2、CH3等。组成各原 子的外层电子总和相等，也属电子等排体。 此外 , 电性与立体性质相仿的基团如COO 和 SO 2NH ； SO 2和 Cl；环内的CH CH和 S 等，也可看作生
14、物电子等排体(Bioisosteric groups)。 电子等排体既有相同的电性，便也有相近的理化性质与药理性质。 头孢噻吩 (cefalothin)和头孢克洛(cefaclor)都是半合成头孢菌素类药物。将其分子 内 六 元 环 内 的 硫 原 子 改 换 为 次 甲 基 ， 成 为 卡 孢 噻 吩 (carbocefalothin)与 洛 伐 卡 贝 (loracarbef)，仍保持抗菌活性。硫的外层电子有6 个，次甲基中碳的外层电子为4，两个 氢各为 1，总和为6，因而为电子等排体。两类化合物均有抗菌活性。并且，环内的硫易于 代谢转化而失活，次甲基比硫更稳定。 H2 C6H 5 N C
15、 OCl COO CHCON H NH 3 + NH 3 CON HCH COO Cl N S O H2 NCH2OCOCH 3 COOH C S CH2CONH O ON S COOH CH2OCOCH 3 S CH2CONH C6H5 同样，抗心律失常药普鲁卡因胺(procainamide)与其电子等排类似物，NH2与 C2H5O，C=O与 C=NH 都是电子等排体，两化合物的抗心律失常治疗指数相近。 S O O NH 2 -0.642 -0.642 +0.189 NH2 -0.637 +0.190 +0.206 H S O O N -0.637 +0.081 NH2 H N N S O
16、O N -0.636 +0.230 -0.636 NH2 H N S O O N -0.636 -0.636 +0.219 NH2 57 NH C2H5O O CNHCH2CH2N(C2H5)2CNHCH2CH2N(C2H5)2NH2 普鲁卡因胺电子等排类似物 毛果芸香碱 (pilocarpine)是胆碱神经M受体激动剂， 局部给药可将青光眼患者的眼压降低， 但因其为甲酸内酯结构，很易代谢水解，作用持续时间仅有3 小时，每天必须给药好几次， 将环上的CH改为电子等排体N，成为氨甲酸内酯结构，比甲酸内酯更为稳定，从而作用延 长，而降低眼压作用仍能保持。 CH O CH2 O N N CH3C2H5 C2H5CH3 N N O N O CH2 毛果芸香碱电子等排体 腺嘌呤或次黄嘌呤的NH2或 OH换成电子等排的SH ， 成为 6- 巯基嘌呤 , 成为拮抗物质，从而 有抗癌作用。丙嗪类药物如氯丙嗪有安定作用，环内的S改换成电子等排体CH=CH ，成为普 罗替林 (prot
