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1、第一节吗啡及相关的阿片样激动剂 分类 阿片生物碱： 吗啡、可待因 合成镇痛药 吗啡喃类：左啡诺 苯吗喃类：喷他佐辛、非那佐辛 哌啶类：哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼 氨基酮类：美沙酮 氨基四氢萘类：地佐辛 环己烷衍生物：曲马朵 高效激动剂：埃托啡、二氢埃托啡 阿片生物碱类 04 年选择：盐酸吗啡的氧化变色问题 06 年填空：酸性（酚羟基） 、碱性（叔氮原子）两性 2011年填空：吗啡镇痛作用的主要部位是3 位游离酚羟基 2012年选择：结构 （-）左旋吗啡分子的5 个手性中心（ 5R，6S，9R，13S，14R） ，B/C环呈顺式、 C/D 环呈反式、 C/E环呈顺式。两性（ P
2、Ka9.9 ，8.0） ，能溶于水（ 1：17.5） ，极易 溶于沸水（ 1：0.5） 。 酚羟基在光的催化下 氧化生成毒性更大的伪吗啡（双吗啡） ，颜色变深 问：写出吗啡和可待因（Codeine ）的化学结构，根据两者的结构讨论它们在酸 碱性、稳定性方面异同和药理活性的差异。 R、 R2=CH3； R1=H （1）酸碱性：可待因是吗啡的3-甲基醚，两者不同处仅在3 位上。吗啡 3 位有 游离的酚羟基，具弱酸性，可与强碱成盐；17 位有叔胺氮原子显碱性，可与强 酸成盐，因此吗啡呈两性。可待因3 位无游离的酚羟基，仅显碱性。 （2）稳定性：吗啡 3 位有游离的酚羟基，易被氧化，日光、紫外线、重金
3、属离 子可催化氧化反应， 氧化初步产物为伪吗啡， 反应机理为自由基反应。 而可待因 3 位无游离酚羟基，较吗啡稳定，但遇光仍易变质，应避光保存。 （3）药理活性：吗啡为强的受体激动剂，镇痛作用强，有镇痛、催眠作用， 但有呼吸抑制等不良反应， 成瘾性强。 可待因活性仅为吗啡的十分之一，为弱的 受体激动剂，临床上主要用于中枢性镇咳。 问：如何区分吗啡和阿扑吗啡，吗啡和可待因？ （1） 阿扑吗啡分子中具有邻二酚羟基结构， 更易被氧化生成邻醌式（在 NaHCO3 碱性条件下加碘液生成） ，溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。 （2） 吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应，生成 2-亚硝基吗啡，加入氨水至碱性 时
4、显黄棕色，可待因无此反应。 早期对吗啡的结构修饰 3 位酚羟基烷基化导致镇痛活性下降（成瘾性）：可待因（甲基醚）、乙基吗啡 （乙基醚） 6 位醇羟基甲基化：异可待因 3、6 位乙酰化：海洛因（ heroin） 7、8 位双键氢化， 6 位羟基氧化成酮：氢吗啡酮 在氢吗啡酮 14 位引入羟基：羟吗啡酮 问：早期对吗啡的结构修饰说明了什么？ （1）3 位游离酚羟基的存在对吗啡的镇痛活性至关重要 （2）6 位醇羟基酮化、 7 和 8 位间的双键被氢化、 14 位引入羟基，一般均使活 性增强，但毒性也增加 （3）N-甲基若被丙烯基取代，可得拮抗剂 问：海洛因为什么被定为毒品？ 海洛因为吗啡双羟基酯化后
5、的化合物，酯化后脂溶性更高， 更易透过血脑屏障到 达神经中枢，代谢生成 6-乙酰吗啡，其对受体激动作用强于吗啡， 欣快感更强， 更易形成耐受性和依赖性，成瘾性强，对身体危害大，故列为毒品。 合成镇痛药 吗啡喃类 N-甲基吗啡喃：去掉了C-4和 C-5间的醚键，即去掉了E环 苯吗喃类 非那佐辛、喷他佐辛、氟痛新：进一步去掉C环 问：吗啡喃类和苯吗喃类结构上有何区别？ 吗啡喃类为吗啡去掉E环的产物； 进一步去掉 C环得苯吗喃类， 只保留较小的烃 基残基。 哌啶类 4-苯基哌啶类 ：哌替啶（吗啡的A、D 环类似物） 4-苯胺基哌啶类： 芬太尼、舒芬太尼 问：哌替啶为酯类药物，为何不易水解？ 由于 4
6、-苯基的空间位阻效应，水溶液短时间煮沸不致被水解。 问：哌替啶为何不推荐用于慢性疼痛治疗？ 哌替啶在体内代谢生成去甲基哌替啶几无镇痛作用，且消除很慢， 它的积累可产 生毒性，兴奋中枢神经系统，引发癫痫。故不推荐用于慢性疼痛的治疗。 问：写出芬太尼的结构， 举出两例对芬太尼结构改造发展的新药物，写出其结构 式 新药：在芬太尼结构中哌啶环4 位导入小的含 C或含 O基团，成为 4，4 二取代 哌啶衍生物。如阿芬太尼、舒芬太尼镇痛作用强，作用时间短，且治疗指数高， 临床用作辅助麻醉。瑞芬太尼是新的受体选择剂，已用于临床。 氨基酮类 美沙酮（ Methadone） ：药用外消旋体，左旋体镇痛作用强 羰
7、基由于邻位苯基的空间位阻，不发生一般的羰基反应 问：为什么美沙酮镇痛作用时间比吗啡作用持续时间长？ 美沙酮在肝脏代谢，酮基被还原成美沙醇，美沙酮进一步N-脱甲基生成去甲基 美沙醇和二去甲基美沙醇，均为活性代谢物，且半衰期比美沙酮长。所以 问：为什么美沙酮构象能与吗啡构象保持一致？ 美沙酮由于羰基极化而使C原子带上正电荷，与氨基N 原子上的孤对电子相互 吸引，通过分子结构中非共价键的相互作用，与吗啡的构象一致。 第二节阿片样拮抗剂和阿片样激动/ 拮抗剂 阿片样拮抗剂： N-甲基被烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基取代，成为拮抗剂 烯丙吗啡（烯丙基）、纳洛酮（烯丙基）、纳曲酮（环丙基甲基） 等为阿片拮
8、抗剂， 临床上用于解救吗啡等中毒引起的呼吸抑制 阿片样激动 /拮抗剂 喷他佐辛、布托啡诺、纳布啡、丁丙诺啡、地佐辛 问：阿片样激动 /拮抗剂与受体激动剂有何不同？ 不同在于结构中 N 原子上有 3-5 个 C原子的基团取代 （烯丙基、 环丙基甲基、 环 丁基甲基）呼吸抑制和成瘾性小。 第三节内源性阿片样肽类 阿片受体脑内可能存在相应的内源性阿片样活性物质脑啡肽（甲硫氨酸脑啡 肽、亮氨酸脑啡肽） Gly甘氨酸 问：试述阿片样肽类的构效关系 （1） 前 5 个氨基酸序列与亮氨酸脑啡肽或甲硫氨酸脑啡肽相同 （2） 第一个氨基酸为酪氨酸，是活性所必须的 （3） 第 4 个氨基酸为苯丙氨酸， 改变它与酪氨酸之间的距离或是去除苯基将使 活性消失 （4） 脑啡肽为柔性分子， 存在分子内氢键， 可用不同构象与不同的阿片受体或 受体亚型结合 第五节阿片受体模型 三种类型的阿片受体、，具有7 个跨膜片段的 G蛋白耦联受体 受体： 多数，镇痛活性最强，成瘾性也最强 受体： 成瘾性小，镇痛作用也不明显 受体： 镇痛活性介于两者之间，且有明显的致焦虑作用
