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1、仿制药研发培训总结 作者： 日期：2011仿制药研发与生产工艺研究及质量控制研讨会培训总结本人于2011年11月27-29在郑州参加了中国医药教育协会举办的2011仿制药研发与生产工艺研究及质量控制研讨会。经过几天的学习，最主要的体会有：仿制药研究的基本原则是安全、有效、质量可控及等同性原则，领会药审评中心提出的“仿产品不是仿标准”的精神与内涵。原质量标准一定要参照，但绝非机械地生搬硬套，不假思索地拿来，一定要予以科学、辩证地分析。千万不要迷信国外药典或进口质量标准。质量标准本身就是一个不断完善、不断改变的过程。要敢于合理地改。处方工艺研究是药品质量控制的基础，安全有效质量可控的基础。现今仿制
2、药审评中已全面引入体外溶出曲线评价模式，明确了吃药不是吃含量、而是吃生物利用度的科学理念。综合各位老师的授课内容，并结合自己的学习体会，总结整理以下几点供大家分享：1、多pH值溶出介质中溶出曲线：对于固体制剂而言，只有溶出度、释放度才是内在品质的核心所在。溶出度、释放度是指在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。这一点对我来说是全新的认识。多条溶出曲线就是口服固体制剂的 “指纹图谱”。2、人体消化道最关键的参数：人体消化道环境（用pH 值表达）及蠕动强度（随年龄增长而减弱）是最关键的参数。优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的宽范围内）都有一定的崩解、溶
3、出，即对任何人群均有较高的生物利用度。劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。3、仿制药研发必由之路“殊途同归”：仿制药与原研品相比较，可以有不同的处方辅料制剂工艺，但是要有相同的体外多条溶出曲线，才能保证仿制药与原研品有相同的生物利用度。药审中心2011年4月12日最新发布：仿制药药学研究需提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果。口服固体制剂主要是溶出度考察，涉及样品批号、对照药品批号和生产厂、溶出条件、取样点等；说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究
4、结果；注射剂主要是有关物质考察，涉及样品批号、对照药品批号和生产厂、测定及计算方法；比较结果。4、仿制药研发中“有关物质” 研究思路及技巧：从首张液相图谱开始，最小峰面积便设定为原料药（0.03%）或制剂（0.05%）；必须保证空白溶剂色谱图测定理想。A：针对质量标准中已规定的已知杂质：原研制剂肯定存在，且在不断增加，只要仿制制剂没有超出质量标准中所规定的限度值即可，即便超出原研制剂量。三类仿制时，根据原研品6个月结果拟定。B：针对未知杂质，原研制剂也存在，且杂质量在0.1%以上：原研制剂6个月考核结果，该杂质量无变化。仿制制剂该杂质量不应超出原研制剂，且 6个月考核结果，该杂质量也无变化。结
5、论：质量标准中无需专门控制，笼统要求即可。 C：针对未知杂质，原研制剂不存在，仿制制剂该杂质量可以在0.05% 0.10%。D：针对未知杂质，原研制剂不存在，仿制制剂中该杂质量超出0.10%，从原料药或制剂工艺入手进行研究。5、仿制制剂处方工艺研究的主要问题： 处方设计研究不充分，关键工艺环节缺乏研究和有效控制，工艺难于放大。仿制药处方及工艺研究的重点提高药品质量。如果能够获得被仿制药的处方，应提供被仿制药的详细处方组成及其来源，在对该处方进行合理性分析后作为处方设计的依据。重点关注处方的合理性、考虑原辅料来源、规格的一致性及生产设备、关键过程控制的一致性。可获得被仿品辅料的种类, 但用量未知
6、，重点考察有关辅料各种给药途径下合理用药的范围及依据，进行用量筛选优化研究。处方工艺的信息未知或主要的辅料需替代，将面临较大的风险。风险的来源主要是：原辅料来源不同、原辅料质量不同、处方组成不同、制备工艺不同，都会最终引起产品质量不同。控制风险则需对原辅料的来源与质量严格控制，按照指导原则的要求，对处方与工艺进行详细的研究和验证，与被仿制产品进行关键考察项目的质量对比研究，证明仿制产品的质量与被仿制产品的“等同”，与被仿制药品进行临床研究（生物等效性、药代动力学比较或临床实验），验证被仿制药品与仿制药品在临床上的 “等效”。6、工艺、质量及稳定性研究：应参考药物制剂研究的技术指导原则，结合剂型
7、、原料药和辅料特点确定仿制药生产工艺，通过详细的制剂工艺研究以及验证，确定工艺的可行性。即使有证据显示制剂工艺与被仿制药完全一致，也应提供全面的验证资料以支持技术转移的可行性。确定工艺参数时，评价指标除常规指标外，重点指标的选择与处方筛选部分基本一致。制剂处方和工艺研究应达到工业化生产规模。申报资料中所提供的处方工艺应与实际生产的处方工艺一致，其详细程度应能保证操作的可重现性。质量研究、稳定性研究等均需采用中试以上规模样品进行。7、CDT格式申报关键点：A：各资料的基本要求：综述资料应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作,证明药品的质量确实是稳定、 可控的；申报资料为综述资料提供充足的文献与
8、试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等；B：原料药的生产工艺和过程控制，工艺流程图/反应方程式，工艺描述、生产设备及大生产的拟定批量；物料控制、关键步骤和中间体的控制、工艺验证（验证报告和批生产纪录）与评价。其中评价需要简要介绍工艺验证报告的主要内容，包括工艺验证的是时间、具体的生产线及地点、批次、规模、那些关键步骤、对于哪些关键工艺参数进行了验证等必要的信息。C：制剂生产工艺和过程控制，工艺流程图/反应方程式，工艺描述、生产设备及大生产的拟定批量；关键步骤和中间体的控制、工艺验证与评价。无菌制剂和采用特殊工艺的制剂：工艺验证方案和验证报告，并简述验证方案，
9、提供验证结果摘要。其他制剂：工艺验证方案和验证报告,或工艺验证方案、验证报告和批生产纪录，说明是否提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。评价需要简要介绍工艺验证报告的主要内容，包括工艺验证的是时间、具体的生产线及地点、批次、规模、那些关键步骤、对于哪些关键工艺参数进行了验证等必要的信息。8、现今仿制药研发步骤及思路：第一步：查询既有质量标准：各国药典、国家药监局标准、进口质量标准以及其他资料；第二步：取13批原研品，用多条溶出曲线循序渐进般“剖析与肢解”后，可参照与研究论证结果相符的既有质量标准；更改既有标准制订得不合理之处。第三步：自身仿制品的开发，从小试、中试、放大直至具备一定生产规模。另外，对于企业来说，有的放矢进行“二次开发”，对比原研产品，重新研究制剂工艺、处方；液体制剂从安全性-杂质控制、固体制剂从有效性-生物利用度方面提高质量标准，彰显与众不同；凭借质量标准的优势，在市场推广和营销中申请差别定价。谢谢大家！ 总结人：姜晓艳 2011.12.02
