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1、拉莫三嗪个体给药临床药师指引(请在本会网站“下载- 作者： 日期：拉莫三嗪个体化给药临床药师指引（广东省药学会2016年4月12日印发）拉莫三嗪是一种新型的苯三嗪类抗癫痫药物，2005年在国内上市。其作用机制是通过阻滞突触前膜电压门控钠通道和抑制病理性谷氨酸释放，从而抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发，进而稳定神经元细胞膜。作为一种广谱的抗癫痫药，拉莫三嗪临床上主要用于部分性和全身性癫痫发作的单药治疗或辅助治疗，还可作情感稳定剂治疗I型双相情感障碍。与经典抗癫痫药相比，拉莫三嗪具有耐受性良好、酶诱导和酶抑制不明显、妊娠期毒性较小等优点。然而，在临床治疗中拉莫三嗪容易发生皮肤不良反应，部分可转为严重
2、威胁生命的皮肤反应，其中低龄患者、合并使用丙戊酸、初始剂量过高、剂量递增过快是引起皮肤不良反应的重要因素。本指引列出了儿童和成人患者单药和添加疗法下拉莫三嗪的推荐剂量调整方案，临床药师可根据患者年龄、体重、生理状况、合并用药情况，结合临床疗效，为患者选择个性化的用药方案。同时，本指引列出拉莫三嗪治疗癫痫的参考浓度范围和预警值，以及治疗双相情感障碍的预警值，作为剂量调整和预判不良反应的参考。由于不同患者的生理和病理状态不同，以及存在基因多态性，即使按照推荐的给药方案给予拉莫三嗪治疗，该药的药动学行为和最佳治疗浓度依然可能存在明显的个体间差异，临床药师应注意观察拉莫三嗪在不同患者的代谢特征和最佳治
3、疗浓度。患者的合并用药情况、妊娠状态、代谢酶（UDP-葡萄糖醛酸转移酶）功能等因素可能显著影响拉莫三嗪的体内血药浓度水平，造成治疗无效或诱发不良反应，对处于特殊生理、病理状态以及更改合并用药情况的患者应尤其注意监测血药浓度水平。本指引总结了拉莫三嗪人体血药浓度监测的目标人群、一般要求和常规检测分析方法，也总结了目前拉莫三嗪基因多态性在中国人群中的研究，供临床药师和血药浓度监测技术人员选择。本指引基于国内外拉莫三嗪说明书及相关临床研究证据，制定拉莫三嗪推荐的剂量调整方案和血药浓度监测方法，为临床药师针对拉莫三嗪的个体化用药提供参考意见。1 拉莫三嗪的用法用量 拉莫三嗪主要适应症为癫痫发作，包括1
4、2岁以上儿童及成人的单药治疗，2岁以上儿童及成人的添加治疗；也用于治疗双相情感障碍I型急性情绪发作，不推荐用于治疗急性躁狂或者混合发作（超说明书用药1）。其用法用量、剂量调整介绍如下：1.1 单药治疗癫痫说明书仅批准用于成人及12岁以上儿童2：单药治疗的初始剂量是25mg，每日一次，连服两周，剂量递增方法见图1。最大增加量为50-100mg，直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持剂量为100-200mg/日，每日一次或分两次给药。但有些病人每日需服用500mg拉莫三嗪才能达到所期望的疗效。图1成人及12岁以上儿童单药治疗时所推荐的剂量递增方法1.2 合并用药治疗癫痫1.2.1 成人及12岁以
5、上儿童：合并用药治疗癫痫时推荐的剂量递增方法如图2，影响拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的药物如表1。剂量递增应循序渐进，切勿加量过快、过大，并尽量避免合并使用影响葡萄糖醛酸化的药物。图2成人及12岁以上儿童合并用药治疗癫痫时推荐的剂量递增方法表1 其他药物对拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的影响明显抑制拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的药物明显诱导拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的药物不明显诱导或抑制拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的药物丙戊酸盐卡马西平锂剂苯妥英丁氨苯丙酮扑米酮奥氮平苯巴比妥奥卡西平利福平非尔氨脂洛匹那韦/利托那韦加巴喷丁阿扎那韦/利托那韦左乙拉西坦炔雌醇/左炔诺孕酮合剂*普瑞巴林托吡酯唑尼沙胺阿立哌唑*单用孕激素不能改变拉莫三嗪的
6、血药浓度，因此只合用孕激素不需要调整拉莫三嗪的剂量。1.2.2儿童(2-12岁)：2-12岁儿童药物合并用药治疗时可参考图3推荐的剂量递增方法，可根据患儿体重计算理论用药剂量，体重30 kg儿童的维持剂量可结合临床疗效增加50%1。相对于12岁以上人群，12岁以下儿童的拉莫三嗪初始剂量应更低，加药应更缓慢，通常需要数周甚至数月才可达到个体的最佳维持剂量。25岁的病人中拉莫三嗪清除率较高，所需的维持量可选择在推荐剂量范围的上限3。目前国内尚未上市小剂量拉莫三嗪分散片（2mg或5mg/片），若患者能获得小剂量片，建议先根据患者体重计算得到非整数片，可给予不超过推荐剂量的最高片数1。1.2.3 加用
7、或撤去酶诱导剂或抑制剂拉莫三嗪单药治疗期间合用酶诱导剂，应从加药当天开始调整拉莫三嗪的用量，依据临床反应，每周调整不超过50100mg；如需撤去酶诱导剂，为达到与前一致的有效血药浓度水平，可按照图4调整给药方案，最终拉莫三嗪可能需要减少至原来剂量的50%。拉莫三嗪合并酶抑制剂期间撤去酶抑制剂，可按照图5方法调整用药方案。1.3 双相情感障碍美国食品药物监督管理局和欧洲药品管理局已经批准拉莫三嗪用于治疗18岁以上的双相情感障碍患者。成人服用拉莫三嗪合并用药治疗双向情感障碍可参考图6推荐的剂量递增方法，若要撤去合用的酶诱导或抑制剂的用药调整原则可参考图7方法。图32-12岁儿童合并用药治疗癫痫推荐
8、的剂量递增方法图4拉莫三嗪合并酶诱导剂转为单药治疗癫痫的剂量调整方法1图5拉莫三嗪合并丙戊酸转为单药治疗癫痫的剂量调整方法1图6成年患者合并用药治疗双向情感障碍的剂量递增方法1图7成年患者合并用药转为单药治疗双相情感障碍剂量调整方法11.4 老年患者目前关于65岁以上癫痫或双相情感障碍患者使用拉莫三嗪的临床研究数据较缺乏。一般而言，由于身体器官机能的减退和复杂的合并用药情况，老年患者给药方案的选择应非常慎重，通常从最低剂量开始逐渐加量。1.5 肝功能损伤患者肝功能损伤患者的加药方案和维持剂量需根据临床表现进行调整，一般而言，根据患者肝功能损伤程度维持剂量可参考图1至图6方法进行调整：轻度（Ch
9、ild-Pugh A级）肝功能损伤患者的维持剂量：减少25%2；中度（Child-Pugh B级）肝功能损伤患者的维持剂量：减少25-50%1, 2；重度（Child-Pugh C级）肝功能损伤患者的维持剂量：减少50-75%1, 2。表2 拉莫三嗪在肝硬化病人中的清除率和半衰期1A级B级C级无腹水C级有腹水对照组清除率（mL/min/kg）0.300.240.210.150.34半衰期（h）46726710033*根据Child-Pugh改良分级法将肝硬化程度分为A、B、C三级。1.6 肾功能损伤患者急性肾功能损伤病人的药动学参数个体间差异较大，血浆半衰期部分可高达正常人的2倍。轻度肾功能不
10、全者无需进行剂量调整4，若患者的肌酐清除率低于10 mLmin-1，建议每两天口服100 mg拉莫三嗪。在透析期病人中拉莫三嗪的用药目前研究尚不明确。表3 拉莫三嗪在肾功能损伤病人中的清除率和半衰期1急性肾损伤透析间期透析期对照组清除率（mL/min/kg）0.420.331.57/半衰期（h）42.957.413.026.21.7 皮肤反应患者发生皮肤不良反应的危险因素有：患者年龄较小（2-17岁）、合并使用丙戊酸、初始剂量过高和剂量递增过快等，按照本指引调整用药方案，可减少皮肤不良反应的发生率。绝大部分威胁生命的皮肤反应发生在初次给药后第2-8周，但服药6个月后依然可能出现危及生命的皮肤反
11、应。哪怕患者出现的皮疹开始症状可能较轻，仍有可能在后续转为严重危及生命的皮肤反应，因此出现皮疹后应停用拉莫三嗪，除非有证据表明该皮疹非药物引起。2 血药浓度监测人群拉莫三嗪有较客观的临床指标（如：癫痫发作得到控制），其比血药浓度指标更有意义。但在下列情况，有必要进行常规的拉莫三嗪血药浓度监测。2.1 低龄儿童经体重校正后，拉莫三嗪在12岁以下儿童中的清除率高于成人，且在5岁以下达到最高值3。一项关于拉莫三嗪治疗大年龄组（718岁）和小年龄组（37岁）的癫痫患儿的研究5发现，大年龄组患儿拉莫三嗪给药剂量和血药浓度成正相关，但小年龄组患者给药剂量和血药浓度则无相关性，原因可能是年龄越小各种药代动力
12、学参数越不稳定，个体差异大。对于7岁以下的儿童应特别注意要进行血药浓度监测。2.2 妊娠期患者拉莫三嗪的FDA妊娠分级为C级。目前，没有证据显示妊娠期服用拉莫三嗪会引起严重胎儿异常，故拉莫三嗪是双相情感障碍的妊娠期患者维持治疗的候选方案之一。妊娠期患者由于激素诱导葡萄糖醛酸化过程6，导致拉莫三嗪清除率增加，血药浓度明显下降，且个体间差异较大7, 8。拉莫三嗪在妊娠期患者的清除率与妊娠阶段有一定相关性9：患者在孕早期、孕中期及孕晚期拉莫三嗪的平均清除率为正常状态的197、236和248，分娩期的CL/F值可达 264。有研究表明10，血药浓度低于目标浓度的65%为癫痫恶化的重要指征。孕妇在怀孕前
13、需要确定自身的拉莫三嗪参考血药浓度值（RC），在妊娠过程中每月监测其浓度，当血药浓度低于RC时，可按照2025%比例增加剂量。分娩后，妊娠妇女的清除率将迅速降低，血药浓度将迅速升高，应在分娩后1到2周内监测血药浓度。若血药浓度高于RC，可按照2025%比例减少剂量，持续监控和调整剂量直至恢复至基础状态11。2.3 哺乳期患者和母乳喂养的婴儿母乳喂养的婴儿，因为经母乳转移的拉莫三嗪少于经胎盘转移，哺乳期婴儿的拉莫三嗪浓度水平低于新生儿的拉莫三嗪12。哺乳期患者的拉莫三嗪的乳汁/血浆浓度比约为41.3%13。婴儿和母体血清中拉莫三嗪的浓度比差异很大（0.40-1.3814），个别母乳喂养的新生儿血
14、中拉莫三嗪浓度可达到治疗水平。拉莫三嗪在婴幼儿中的清除率变异度较大（47%），在部分体重轻于10 kg的婴幼儿中可以观察到更高的峰浓度。胎儿的葡萄糖醛酸酶不成熟且无效，出生后3个月才形成，直到3岁才达到成人水平，需要加强监测母体和母乳喂养的婴儿的拉莫三嗪水平。母乳喂养将给婴儿带来极大好处，不提倡停用母乳喂养。2.4 合并用药影响UDP-葡萄糖醛酸转移酶活性的药物均可与拉莫三嗪发生相互作用。与表1中药物合用时应监测拉莫三嗪血药浓度。另外，氟西汀、锂剂对拉莫三嗪血药浓度影响明显15；舍曲林显著增加拉莫三嗪的血药浓度7；对乙酰氨基酚能诱导拉莫三嗪的酶代谢，显著降低拉莫三嗪的血药浓度16, 17，与该药合用时，应监控拉莫三嗪浓度水平并适当进行剂量调整。据中国医师药师临床用药指南（第2版）中记载拉莫三嗪与月见草、银杏叶提取物合用可降低抗惊厥作用，应避免合用。与艾司西酞普兰、利培酮、甲琥胺、卢非酰胺、安非他酮亦有药物相互作用，应关注其对药效和不良反应的影响。拉莫三嗪通过抑制有机阳离子转运体2（OCT2）而抑制相应底物的肾小管分泌，不推荐与治疗窗窄的OCT2底物（如多非利特）合用。拉莫三嗪与血浆蛋白结合程度中等（蛋白结合率约55%），合用竞争组织蛋白位点的药物对该其药动学参数影响一般不明显。若患者在本应耐受的治疗浓度范围内生毒性反应
