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1、复旦大学 复旦大学 肿瘤免疫和免疫治疗 肿瘤研究背景和意义 恶性肿瘤是危害国民健康的第一号恶性肿瘤是危害国民健康的第一号“杀手杀手”。全国每年新发病例数达320万， 平均每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤，同时每年因肿瘤死亡病例高达270万例，平 均每分钟中有5人死于恶性肿瘤，开展恶性肿瘤对于提高我国肿瘤学国际影响力 也具有非常重要的战略意义。 肿瘤免疫逃避是肿瘤发生发展的重要原因。肿瘤免疫逃避是肿瘤发生发展的重要原因。研究肿瘤免疫逃避对研究肿瘤的 发展规律及进一步提出肿瘤治疗方案具有非常重要的意义。肿瘤免疫治疗获美国 科学杂志评选的2013年十大科技进展之一，是肿瘤治疗的希望所在。 肿瘤转移是肿瘤
2、高死亡率的根本原因。肿瘤转移是肿瘤高死亡率的根本原因。肿瘤患者因原发肿瘤而死亡的不足 10%，而高达90%的肿瘤病人死于肿瘤转移。肿瘤病人高死亡率，肿瘤转移是祸根！ 美国国家癌症研究所（NCI）成立于1937年。 二战结束，通用汽车公司拨款400万美元成 立Sloan-Kettering癌症研究所（Memorial Sloan Kettering Cancer Center），当时 最大的私人癌症研究机构。 理念：1、寻找防止癌细胞分裂的化学物质； 2、像工业实验室组织，集体攻关。 领袖：Dr. Cornelius Rhoads 美国肿瘤研究历史回顾 1949年时代周刊 19461950年，1
3、500余种含氮化合物 氮芥、氨甲喋呤 Sloan-Kettering癌症研究所药物中心并入NCI 研究项目：寻找自愿者 1958年，很快就有突破 化疗试验：ALL患者，20年间1000例， 成功率只有大约0.07%，副作用极大 Dr. Sidney Farber 波士顿儿童医院 美国肿瘤研究历史回顾 1971年12月23日，美国总统尼克松签署国 家癌症法 1971年国情咨文：我们已经裂解了原子并把人 带到了月球，同样的，我们应该转而征服癌 症 授权国家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）统领 涵盖病因学、流行病学、病理学、诊断、预防 以及治疗等所有领域 4
4、0年花费约900亿美元 美国肿瘤研究40年历史回顾 美国尼克松总统签署 国家癌症法案 集中管理体制下的癌症研究所能否达到最好的效果？科学家应更有自主 性地研究感兴趣的课题。 癌症起因多样，在这一领域中用“战争”一词是否妥当？ 化学、物理学、药理学、生理学等基础学科相互的关系有多重要? 在医学中偶然发现究竟起到什么作用？ 这种不了解疾病而采取的治疗方法感觉就像是不知道牛顿定律就要把人 送到月球 质 疑 NCI每年约筛选30000个化合物，实验于3种不同的肿瘤模型。 1970年，30万次实验，开发40万种化合物，市场化：10000:1，主要用于白血病。 植物：来源于红豆杉树皮中提取的紫杉醇是首个F
5、DA审理并批准的药物（1992年） Jerome Groopman（临床肿瘤学家）: 抗癌战争是持久的，对其的过高估计是错 误的 John Bailar（NCI统计学家）：癌症的发生率和死亡率并没有根本性的改变 Andrew von Eschenbach（NCI主席）：2015年前结束癌症带来的痛苦和死亡， 极有可能又是一个无法实现的预言 Allen Lichter（美国临床肿瘤协会执行主席）：.政府的“抗癌运动”对癌症治 疗理念的革新还是起到了很大的促进作用，“现在，癌症的治疗已经与40 年前完 全两样” 坎坷的抗癌之路 常见恶性肿瘤发病率和病死率下降 Allen Lichter（临床肿瘤学
6、会主席）: 抗癌战争对癌症治疗理念的革新有促进作用 希 望 结肠直肠癌的5年死亡率同比下 降3%，预测2020年的总体病死 率降低50% 肺癌的发生率下降，5年死亡率同 比下降1.6% 乳腺癌：发病率明显上升（检测手段提高）， 死亡率稳定下降，5年死亡率同比下降2.2% 前列腺癌的5年死亡率同比下降3.3%， 以PSA为靶点的抗癌治疗取得成功 白血病：5年死亡率同比下降 1.3%，联合化疗方案的应用 胰腺癌：早期发现困难， 平均生存期短，5年死亡率 同比上升0.6% 肝癌：病毒感染、酒精滥用，发 病率和死亡率稳步提高，5年死亡 率同比上升2.2% 附：NCI大事年纪 1971年，尼克松总统签署
7、NCI促进法案。 1973年，NCI建立国家癌症数据库，并发起癌症流行病学和终点事件研究。 1978年，第一个生物制剂干扰素-a进入临床研究；FDA批准他莫昔芬（tamoxifen）用于。控制乳腺癌复发。 1979年，P53发现。 1980年，Robert Gallo等成功分离了嗜人T淋巴细胞病毒-1，一种可引发T淋巴细胞淋巴瘤的病毒。 1981年，第一个针对HBV感染的预防性癌症疫苗问世 1983年，联合免疫缺陷小鼠作为癌症研究模型开始应用。 1985年，随机对照研究证实，手术联合放疗可提高转移性乳腺癌的疗效。 1986年，John Bailar在新英格兰医学杂志称，我们失去了抗癌战争的方向
8、。 1989年，发现前癌基因Src的Harold Varmus和Michael Bishop获得当年的诺贝尔奖。 1991年，国家乳腺癌协作组成立。 1992年，FDA批准紫杉醇用于乳腺癌的治疗。 1993年，国会下令在长滩研究环境对乳腺癌发病的影响，但这个10年的研究发现寥寥；Science杂志称p53是该年的年度分子。 1994年，乳腺癌和卵巢癌的危险基因BRCA1被克隆出；次年，BRCA2也被克隆出来。 1996年，美国癌症协会（ACS）和其他组织报道，肿瘤死亡率开始第一次的出现了持续下降，从1991到1995下降了2.6%； 1998年，FDA批准了一个单克隆抗体，赫赛汀（Hercep
9、tin），用于HER2阳性的转移性乳腺癌的治疗。 1998年，诺贝尔奖获得者James Waston跟纽约时报记者讲，抑制肿瘤血管生成将会在两年内治愈癌症； 2001年，FDA批准一个靶向药物格列卫（Gleevec/Imatinib）用于治疗慢性粒细胞性白血病，时代杂志称它为“神奇的子弹”； 2003年，NCI主席Andrew von Eschenbach宣称要在2015年前消除癌症引起的死亡； 2004年，FDA批准一个抗血管生成药物阿伐斯汀（Avastin）用于治疗结肠癌，与化疗药物联用；儿童肿瘤获得里程碑的进展：近80%的儿 童急性粒细胞白血病的5年以上不复发； 2005年，NIH启动了
10、肿瘤基因组图谱计划，对肿瘤基因组变化进行分类； 2006年，FDA批准人乳头瘤病毒（HPV）疫苗加德西（Gardasil）用于预防宫颈癌； 2007年2008年，因为筛查的加强和激素替代疗法使用的控制，乳腺癌的发病率下降； 2008年，Pfizer公司抗CTLA-4单抗Tremelimumab进入黑色素瘤治疗临床试验。 2009年，James Waston写道，是时间去研究癌症遗传学以了解肿瘤细胞内的化学反应或细胞的代谢； 2010年，国家肺癌筛查试验发现，CT筛查可以减少吸烟者的癌症死亡率；FDA批准一种治疗性的疫苗Provenge，用于治疗转前列腺癌， 但价格昂贵，延长4个月的生存期大约需
11、要花费9.3万美元； 2011年，PLX4032,BRAF/MEK抑制剂，一种靶向药物可以延长晚期黑色素瘤患者的生存时间。 2012年，CAR-T细胞疗法，宾夕法尼亚大学及Norvatis公司发起。 2014年，抗PD-1单抗Opdivo和Keytruda被FDA批准用于转移性黑色素瘤的治疗。 肿瘤免疫治疗：SCIENCE评选2013十大科技突破之首 Couzin-Frankel J, Science; 2013, 342: 1432-1433 有效抗肿瘤免疫反应的产生涉及到一系列逐步发生的免疫学事件，最终形成 一个周期性反应，从而增加针对肿瘤相关抗原的免疫反应的广度与深度。对 肿瘤患者而言，
12、该免疫循环功能欠缺，从而导致肿瘤细胞逃避死亡。 正常状态的肿瘤免疫循环 CTL和NK细胞对肿瘤细胞的杀伤机制 Perforin + Granzyme B 三个“E”： Elimination （清除）、 Equilibrium （平衡） Escape （逃避） 肿瘤免疫编辑中的三个“E” Dunn GP, et al., Nature Immunology, 2002; 3: 991 Schreiber RD, et al., Science, 2011; 331: 1565 肿瘤免疫逃避策略 肿瘤细胞采取的策略详细机制 被免疫系统忽视 缺少危险信号 在淋巴器官中缺少肿瘤抗原 在免疫特惠组织中
13、生长 缺少粘附分子 高表达补体膜调控蛋白分子 抗原递呈受损 肿瘤抗原突变或下调 MHC基因突变或下调 抗原递呈过程缺陷（如TAP, LMP缺失） 免疫耐受的诱发 Treg及MDSCs的产生及招募 细胞因子或其他分子的分泌，TGF-, IL-10, VEGF, PG, RCAS1等 免疫无力的诱导（缺少激活性或过表达抑制性共刺激分子） 免疫剥夺，T细胞丧失 凋亡抵抗 抗凋亡分子的表达升高 促凋亡分子表达下调或突变 凋亡反击（counterattack）表达CD95L或其他死亡受体配体 CRPs 肿瘤免疫逃避策略：被免疫系统忽视 1. 被免疫系统忽视：缺少危险信号，缺少肿瘤抗原，在免疫特惠组织中生
14、长，缺少 粘附分子，高表达补体膜调控蛋白等。 正常细胞恶性转化细胞 肿瘤免疫逃避策略：抗原递呈受损 2. 抗原递呈受损：肿瘤抗原突变或下调，MHC基因突变或下调，抗原递呈过程缺陷。 肿瘤免疫逃避策略：诱发免疫耐受 3. 免疫耐受的诱发： 调节性免疫细胞的产生：Treg(CD4+CD25+FoxP3+ T细胞)和髓性来源 免疫抑制细胞(MDSCs, Myeloid-Derived Suppressor Cells, Gr- 1+/CD11b+) 免疫抑制性分子的分泌：TGF-, IL-10, VEGF, PG, RCAS1等 Tumor Treg MDSCs CTL IL-10, etc 肿瘤免
15、疫逃避：诱发免疫耐受 3. 免疫耐受的诱发： 肿瘤细胞不表达用于T细胞激活的B7共刺激分子。 肿瘤免疫逃避：诱发免疫耐受 3. 免疫耐受的诱发： 肿瘤细胞高表达针对T细胞激活的B7抑制性共刺激分子或T细胞高表达其 配体：CTLA-4， PD-1/PD-L1. 抑制性共刺激因子PD-1/PD-L1的调控机制 肿瘤免疫逃避策略：凋亡抵抗 4. 凋亡抵抗：抗凋亡分子的表达升高，促凋亡分子表达下调或突变。 肿瘤免疫逃避策略：凋亡反击 5. 凋亡反击：肿瘤细胞表达Fas或FasL，而促使CTL细胞凋亡。 抗肿瘤策略 手术 放疗 化疗 局部肿瘤组织 远处转移肿瘤组织 新的肿瘤治疗模式：生物靶向治疗，包括免
16、疫治疗 Coley, W. B Jan. 12, 1862 Apr. 16, 1936 Can a fever cure cancer? Coley vaccine 肿瘤免疫治疗历史 Lesterhuis WJ., et al., Nat Rev Drug Dis 2011; 10: 591 肿瘤免疫治疗历史 肿瘤免疫治疗：卡介苗等佐剂 1. 激活主动免疫：宿主主动激活免疫反应 l 非特异性免疫 n BCG (Bacillus Calmette-Gurin, 卡介苗），分枝杆菌黑色素瘤、膀胱癌 n BLPTLR1/2 ，PolyI:CTLR3 ，ImiquimodTLR7， R848/CL075TLR7/8， CpGTLR9信号，产生IFN-, IL-6和TNF-，激 活免疫反应，用于基底细胞癌治疗。 l 特异性免疫 BCG 针对中晚期膀胱尿路上皮 癌
