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1、第二十章 肿 瘤 免 疫 （Tumor Immunology） 2 免疫缺陷与肿瘤发生免疫缺陷与肿瘤发生 3 针对肿瘤的免疫反应针对肿瘤的免疫反应 4 肿瘤浸润淋巴细胞 （tumor infiltrating lymphocytes, TILs） 人类肿瘤与免疫系统的关系人类肿瘤与免疫系统的关系 5 器官移植相关的肿瘤 肾移植的免疫抑制患者发生肿瘤的相对危险性 ： Kaposis 肉瘤 50-100 非霍奇金淋巴瘤 25-45 肝癌 20-35 皮肤癌 20-50 第一节 肿 瘤 抗 原 (tumor antigen) 肿瘤抗原肿瘤抗原：细胞癌变过程中出现的细胞癌变过程中出现的新抗原新抗原、肿
2、瘤细、肿瘤细 胞胞异常异常或或过度过度表达的抗原物质的总称。表达的抗原物质的总称。 肿瘤抗原的产生肿瘤抗原的产生：细胞癌变过程中合成了新的蛋白分子细胞癌变过程中合成了新的蛋白分子 基因突变使正常蛋白质分子结构改变基因突变使正常蛋白质分子结构改变 糖基化修饰异常糖基化修饰异常 隐蔽抗原的暴露隐蔽抗原的暴露 胚胎抗原或分化抗原的异常表达胚胎抗原或分化抗原的异常表达 肿瘤抗原的分类 根据肿瘤抗原的特异性：根据肿瘤抗原的特异性： 肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA） 肿瘤细胞特有的只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细肿瘤细胞特有的只存在于肿瘤细胞而不存在于正
3、常细 胞的抗原。胞的抗原。 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原 （tumor associated antigen，TAA） 肿瘤细胞和正常细胞均表达，细胞癌变时明显肿瘤细胞和正常细胞均表达，细胞癌变时明显 升高。升高。 肿瘤特异性移植抗原基因的确定肿瘤特异性移植抗原基因的确定 人特异性肿瘤抗原的发现与鉴定人特异性肿瘤抗原的发现与鉴定 根据肿瘤发生情况的分类：根据肿瘤发生情况的分类： 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原化学或物理因素诱发的肿瘤抗原：特异性高，抗原性特异性高，抗原性 弱，异质性明显弱，异质性明显 病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原：抗原性强，具有共同的抗原性抗原性强，具有共同的抗原性 自发性肿
4、瘤的抗原自发性肿瘤的抗原： 胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原或分化抗原：AFP, CEA 肿瘤睾丸抗原肿瘤睾丸抗原 （cancer testis antigen，CT antigen）: 胚胎胚胎 期表达，出生后只表达于睾丸或卵巢等生殖母细胞。期表达，出生后只表达于睾丸或卵巢等生殖母细胞。 如如 NY-ESO-1, MAGE, BAGE 第二节 机体对肿瘤的免疫应答 非特异性抗肿瘤免疫非特异性抗肿瘤免疫 NK细胞：细胞：不需预先致敏，无不需预先致敏，无MHCMHC限制性限制性 直接杀伤直接杀伤 ADCCADCC效应效应 巨噬细胞：巨噬细胞：直接杀伤直接杀伤 免疫调理免疫调理 分泌细胞因子分泌细胞因子
5、 抗原提呈抗原提呈 T细胞：主要分布于粘膜和皮下组织细胞：主要分布于粘膜和皮下组织 Opposing-signals model of how cytotoxic activity of NK cells is restricted to altered self-cells. 特异性抗肿瘤免疫：特异性抗肿瘤免疫： T T细胞：细胞：CD8+ + 细胞毒性细胞毒性T T细胞（细胞（CTL） CD4+ + 辅助辅助T细胞（细胞（Th） 抗体：抗体：激活补体系统激活补体系统 ADCC效应效应 免疫调理作用免疫调理作用 针对肿瘤细胞的针对肿瘤细胞的CTLCTL应答的诱导应答的诱导 交叉提呈（交叉提呈
6、（cross presentation)cross presentation) 17 CD8CTL细胞细胞: : 释放穿孔素、颗粒酶释放穿孔素、颗粒酶 ADCC 效应效应 特异性抗肿瘤免疫特异性抗肿瘤免疫 第三节 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤免疫编辑肿瘤免疫编辑 （cancer immunoediting) 指肿瘤发生发展过程中免疫系统控制和重塑肿瘤 的过程，包括三个阶段： 免疫监视（elimination ） 免疫平衡（equilibrium ） 免疫逃逸（escape） 也称为肿瘤免疫编辑的3个“E” 21 肿瘤免疫编辑的3个阶段 一、与肿瘤细胞相关的因素一、与肿瘤细胞相关的因素 肿瘤抗原缺失
7、和抗原调变肿瘤抗原缺失和抗原调变 肿瘤细胞肿瘤细胞MHC IMHC I类分子表达下调类分子表达下调 肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞缺乏共刺激信号 肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被或被“封闭封闭” 肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞导致的免疫抑制 抗原缺失和抗原调变抗原缺失和抗原调变 肿瘤细胞表面缺乏协同刺激信号肿瘤细胞表面缺乏协同刺激信号 肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面MHCMHC分子表达减少分子表达减少 可溶性抗原阻断抗体发挥作用可溶性抗原阻断抗体发挥作用 肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞导致的免疫抑制 二、与宿主免疫系统相关的因素二、与宿主免疫系统相关的因素 宿主的免疫功能状况宿主的免
8、疫功能状况 宿主的抗原提呈细胞的功能状况宿主的抗原提呈细胞的功能状况 第四节 肿瘤免疫诊断、治疗及预 防 免疫诊断： 体内：放射标记抗体体内：放射标记抗体 体外体外：肿瘤标志物的检测，如肿瘤标志物的检测，如 AFP， CEA，PSA等等 应用单克隆抗体进行诊断（左：胸片应用单克隆抗体进行诊断（左：胸片 右：闪烁扫描法）右：闪烁扫描法） （结肠癌发生肺和肝的转移）（结肠癌发生肺和肝的转移） Alpha fetoprotein（AFP）: : 正常正常: 1000 HEPATOMA Carcinoembryonic antigen（CEA） 正常值：正常值： 10ng/ml Elevated va
9、lue 5-10 times the upper limit 肿瘤的免疫治疗: 肿瘤抗原疫苗：抗原肽疫苗，重组蛋白疫苗肿瘤抗原疫苗：抗原肽疫苗，重组蛋白疫苗, , DNA DNA疫苗疫苗 树突状细胞疫苗：树突状细胞疫苗： 基因工程瘤苗：肿瘤细胞转染基因工程瘤苗：肿瘤细胞转染CKsCKs或或CD80CD80等等 肿瘤疫苗治疗肿瘤疫苗治疗: 肿瘤细胞转染共刺激分子或细胞因子肿瘤细胞转染共刺激分子或细胞因子 细胞因子治疗细胞因子治疗: 干扰素干扰素（IFN）类：类： 白细胞介素类：白细胞介素类：IL-2 集落刺激因子（集落刺激因子（CSF) 类：类：GM-CSF, G-CSF 肿瘤坏死因子（肿瘤坏死
10、因子（ TNF）类：类： 过继性免疫细胞治疗：过继性免疫细胞治疗： 常用细胞常用细胞 ： LAK： Lymphokine activated killer cell IL-2 + NK NK-LAK IL-2 + T T-LAK TIL： tumor infiltrating lymphocyte 抗体治疗：抗体治疗： 免疫靶向治疗免疫靶向治疗： * 双功能抗体的靶向治疗双功能抗体的靶向治疗 * * 免疫放射疗法：单抗免疫放射疗法：单抗+ +放射性核素放射性核素 * * 免疫化学药物疗法：单抗免疫化学药物疗法：单抗+ +化疗药物化疗药物 * * 免疫毒素：单抗免疫毒素：单抗+ +植物毒素或细菌
11、毒素植物毒素或细菌毒素 双功能抗体靶向治疗双功能抗体靶向治疗 抗体介导的靶向治疗抗体介导的靶向治疗 抗体靶向治疗的限制因素：抗体靶向治疗的限制因素： 抗体的免疫原性抗体的免疫原性 穿透性差穿透性差 与表达与表达Fc受体的细胞结合受体的细胞结合 宿主产生抗毒素抗体宿主产生抗毒素抗体 T cell targets for immunoregulatory Ab therapy 对病原体所致肿瘤的预防： HBV、HCV 原发性肝癌原发性肝癌 HPV 宫颈癌宫颈癌 EBV 鼻咽癌鼻咽癌 HTLV 成人成人T T细胞白血病细胞白血病 第二十一章 移 植 免 疫 Transplantation Immun
12、ology JOSEPH E. MURRAYJOSEPH E. MURRAY （19191919） 第一例肾移植第一例肾移植(1990NP)(1990NP) E. DONNALL THOMASE. DONNALL THOMAS （19201920） 第一例骨髓移植第一例骨髓移植(1990NP)(1990NP) 现代临床器官移植学开拓者现代临床器官移植学开拓者 供者：提供移植物的个体提供移植物的个体 受者：接受移植物的个体接受移植物的个体 器官移植分类： 自体移植：自体移植： 同系移植：同系移植：遗传基因完全相同或基本相近遗传基因完全相同或基本相近 同种（异体）移植：同种（异体）移植：遗传基因不
13、同的个体遗传基因不同的个体 异种移植：异种移植：不同种属不同种属 移植的类型移植的类型 HVGR 第一节 同种异型移植排斥反应的机制 介导移植排斥反应的抗原分子：介导移植排斥反应的抗原分子： 主要组织相容性抗原（主要组织相容性抗原（MHC抗原）抗原） 次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原 (mH) ABO血型抗原血型抗原 移植排斥反应的效应机制：移植排斥反应的效应机制： 针对移植物的免疫应答针对移植物的免疫应答 细胞免疫应答：细胞免疫应答：CD4+ T CD8+ T 巨噬细胞巨噬细胞 体液免疫应答：调理作用、体液免疫应答：调理作用、ADCC、CDC 参与排斥反应的非特异性效应机制参与排斥反应的非特异性效应机制 机械损伤、缺血、缺氧、缺血机械损伤、缺血、缺氧、缺血-再灌注再灌注 同种异体移植中的免疫应答同种异体移植中的免疫应答 T T细胞是移植排斥反应的关键细胞：细胞是移植排斥反应的关键细胞： 同种异型抗原的识别机制同种异型抗原的识别机制： 直接识别（直接识别（direct recognition）： 受者受者的同种反应性的同种反应性T T细胞细胞（Alloreactive T cell) 直接识别直接识别供者供者APCAPC表面抗原肽表面抗原肽- -供者的供
