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1、第十章 抗变态反应药物Antiallergic Agents,.,抗变态反应药物作用原理,.,第一节 组胺H1受体拮抗剂和抗变态反应药物 Histamine H1-Receptor Antagonists and Related Antiallergic Agents,.,组胺 histamine 化学名：4(5)-(2-氨乙基)咪唑,呈碱性，NpKa1 = 5.08; NpKa2 = 9.40; NpKa3 = 14.0,互变异构体：80%以N-H形式，20%以N-H形式存在,.,形成组胺-肝素蛋白络合物（无活性） 贮存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中 组胺释放 与组胺受体作用,组胺的生物合成途径
2、：,（磷酸吡哆醛）,内源性和外源性刺激,引发生理活动,.,H受体的分型和生物活性作用,组胺受体（H受体） G蛋白偶联受体（G protein coupling receptor, GPCR）,.,1933年：Fourneau和Bovet报道哌罗克生缓解支气管痉挛，而引起研究兴趣。但哌罗克生活性低，未能成药 1940s：结构中引入第二个环可增加抗组胺活性，如苯海拉明和氯苯那敏第一代经典的抗组胺药物。由于与其它药物结构相似，表现出不同程度的拟交感、抗5-羟色胺、镇静和类似抗胆碱的副作用，如发困、口干、视觉模糊等 1980s：寻找副作用小的抗组胺药物，发现阿伐斯汀等第二代抗组胺药物，非镇静抗过敏药。
3、但仍有心脏毒性等副反应 1990s：发现第二代药的体内代谢物如非索那定和光学异构体如左卡巴斯汀H1受体拮抗活性更高第三代抗组胺药物,抗组胺药物发展史,.,一、经典的H1受体拮抗剂 Classical H1-Receptor Antagonists,乙二胺类 氨烷基醚类 丙胺类 三环类,第一代抗组胺药,结构修饰 SAR,.,1、乙二胺类 ethylenediamines,芬苯扎胺，Phenbenzamine：第一个乙二胺类抗组胺药 曲吡那敏，Tripelennamine：作用较强、持久，副作用较少 西尼二胺，Thenyldiamine：作用更强，副作用更少,类型衍化方法药物设计的常用方法之一。对
4、模型化合物所含的官能团，用体积大小和理化性质相似的其它基团进行置换，得到与模型化合物生物活性相似的活性化合物。,.,氯环利嗪，Chlorcyclizine：作用时间较长 布克利嗪，Buclizine：还有抗晕动作用（中枢副作用） 羟嗪，Hydroxyzine：抗焦虑药。有抗组胺作用，及镇静、安定及肌松作用 西替利嗪，Cetirizine：H1受体选择性好，作用强，迅速，持久。 为羟嗪的羧酸代谢物，不易穿透BBB，镇静作用少。左旋体比右旋体拮抗活性更强,环化成哌嗪环的乙二胺类,.,2、氨烷基醚类 aminoalkyl ether analogs,.,盐酸苯海拉明 Diphenhydramine
5、Hydrochloride,化学名：2-二苯甲氧基-N,N-二甲基乙胺盐酸盐 第一个氨烷基醚类药物 药理作用：竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用，对CNS有较强的抑制作用，有镇静、防晕动和止吐作用；引起困倦和嗜睡 临床用途：用于荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等皮肤、黏膜变态性疾病；预防晕动病及治疗妊娠呕吐,.,合成方法： 1、氯苄经F-C反应得二苯甲烷，再经氧化、还原得二苯甲醇，再与-氯乙醇脱水成醚，胺化得苯海拉明，最后成盐 2、二苯甲醇与二甲氨基氯乙烷醚化制备 3、二苯甲烷经侧链溴代后直接醚化制取,.,抗晕动病药物，预防乘车、船引起的恶心呕吐 易吸收，30 min之内起效,茶苯海明
6、，Dimenhydrinate ，晕海宁,苯海拉明 中枢抑制副作用,8-氯茶碱 具中枢兴奋作用,.,优对映体：RR和RS 体。ER = 29 SR构型活性小 SS构型活性最小 氨烷基醚类药物中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快，嗜睡副作用轻微,优对映体：S（+）体ER = 30,.,3、丙胺类，monoaminopropyl analogs,.,马来酸氯苯那敏，Chlorphenamine Maleate,化学名： ()-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐 对组胺H1受体的竞争性阻断作用强，且作用持久 对中枢抑制作用较轻，嗜睡副作用较小 临床用途：治疗枯
7、草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。适用于日间服用,.,合成方法： 1、2-甲基吡啶X经氯化，然后与苯胺缩合，经Sandmeyer反应得2-对氯苄基吡啶；与溴代乙醛缩二乙醇缩合得缩醛，再与二甲基甲酰胺先水解生成醛和二甲胺，醛、二甲胺和甲酸经Leuckart反应缩合得氯苯那敏，最后成盐 2、将2-对氯苄基吡啶与二甲氨基氯乙烷直接缩合,.,为两性离子化合物，不能通过BBB，中枢副作用小 无镇静作用，属非镇静H1受体拮抗剂 临床用途：治疗枯草热、风疹热等,阿伐斯汀，Acrivastine,lgP = 0.33,.,4、三环类，tricyclines,.,吩噻嗪环,衍化为抗精神失常药,有镇静副作用,镇
8、静作用小,.,化学名：1-甲基-4(5H-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物 药理作用：H1受体拮抗作用强于马来酸氯苯那敏和异丙嗪；有部分抗5-羟色胺和抗胆碱作用，并可抑制醛固酮和ACTH的分泌 临床用途：治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘等。,盐酸赛庚啶 Cyproheptadine Hydrochloride,.,合成方法：苯乙酸与邻苯二酸酐反应得亚苄基酞，经水解、锌粉还原、脱水、氢化、环合等反应制得二苯并环庚酮，再经溴代、脱溴化氢、格氏反应和脱水反应而得,.,H1受体拮抗作用增大，为氯苯那敏的3.4倍,强效、长效、选择性外周H1受体拮
9、抗剂 无镇静作用，无抗胆碱能活性,H1受体拮抗剂 + 过敏介质释放抑制剂,体内代谢,H1受体选择性好,.,化学名：4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-苯并4,5环庚并1,2-b噻吩-10-酮反丁二烯二酸盐 双重药理作用：H1受体拮抗剂作用 + 过敏介质释放抑制作用 为碱性抗过敏药。 临床用途：对内源性及外源性哮喘有防治作用，对过敏性鼻炎、皮炎和结膜炎及荨麻疹等均有效。但有较强的中枢抑制、嗜睡副作用,富马酸酮替芬，Ketotifen fumarate,.,二、非镇静H1受体拮抗剂 Nonsedative H1-Receptor Antagonists,副作用大的H1受体拮抗剂,
10、局麻药,抗精神病药,M受体拮抗剂,5HT3受体拮抗剂,受体激动剂,.,引起抗组胺药物副作用的原因： 对H1受体的选择性差，产生抗5-羟色胺、抗胆碱和抗肾上腺能和安定副作用 改造结构 药物进入CNS，中枢副作用 改善药动学特征,非镇静抗过敏药 H1受体选择性高、无镇静作用,.,特非那定 Terfenadine 药理作用：外周H1受体选择性拮抗剂；还具抑制过敏介质释放的作用。不进入大脑，无中枢镇静作用，对、M或H2受体的亲和力很低；无抗5-HT、抗胆碱和抗肾上腺能活性。S-异构体活性更高，作为新药 临床用途：治疗过敏性鼻炎、荨麻疹和哮喘，副作用小。 罕见心血管毒性，应加强不良反应监测,.,药代学性
11、质：体内99.5%很快被代谢成羧酸化合物非索那非定和二苯基-4-哌啶甲醇,具强抗组胺活性 作为新药,无抗H1活性,非索非那定为第三代H1受体拮抗剂,非索非那定,.,比特非那定作用更强，持续时间更长,依巴斯汀 Ebastine,.,阿司咪唑 Astemizole 化学名：1-(4-氟苯基)甲基-N-1-2-(4-甲氧苯基)-乙基-4-哌啶基-1H-苯并咪唑-2-胺 药理作用：强效、长效H1受体拮抗剂，但选择性稍差，有5-HT2受体、1受体拮抗活性。难通过BBB，为无中枢镇静和无抗胆碱作用的H1受体拮抗剂 临床应用：治疗过敏性鼻炎、结膜炎、荨麻疹等过敏性反应 副作用：导致心血管疾病,寻找苯并咪唑胺
12、类安定药时意外发现，经结构改造得到,.,合成方法：对氟苄胺与邻硝基氯苯缩合，催化氢化，再与4-异硫氰基-1-哌啶甲酸乙酯缩合，在HgO和硫作用下环合得2-苯并咪唑胺取代物。经水解、脱羧后与对(2-溴乙基)苯甲醚缩合,.,药代学性质：在肝代谢。产物中去甲阿司咪唑和诺阿司咪唑均有抗组胺作用,有抗组胺作用,有H1受体拮抗作用 作用更强，选择性更高 成为新药,o-Desmethylastemizole,Norastemizole,诺阿司咪唑为第三代H1受体拮抗剂,.,富马酸依美斯汀，Emedastine Difumarate 具较强的选择性和竞争性H1受体拮抗作用，起效快，抗胆碱和抗5-HT等中枢副作
13、用较弱 适用于过敏性鼻炎和荨麻疹,.,咪唑斯汀，Mizolastine 药理作用：高效、选择性H1受体拮抗剂，无抗胆碱、抗肾上腺素和抗5-羟色胺作用，还有5-脂氧酶抑制作用和抗炎免疫作用，服药后起效快，作用时间长 临床用途：治疗过敏性鼻炎、结膜炎和荨麻疹,.,卡巴斯汀，Cabastine H1拮抗活性更高，ED50比阿司咪唑强100倍 治疗剂量极低，作用快而持久 左旋体左卡巴斯汀（Levocabastine）为高活性异构体，已作为新药治疗变态反应性结膜炎和鼻炎,左卡巴斯汀为第三代H1受体拮抗剂,.,替美斯汀，Temelastine 高选择性H1受体拮抗剂 脂水分配系数较高P =3900，但形成
14、氢键能力强，难以通过BBB，几无中枢神经作用,H2受体拮抗剂,.,盐酸西替利嗪（Cetirizine Dihydrochloride）,化学名：()-2-4-(4-氯苯基)苯甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 为羟嗪的人体代谢物，可选择性拮抗H1受体。 不易通过血脑屏障，对中枢无镇静作用。 适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹等。 西替利嗪l 体对H1受体亲和力比d 体大10倍，已开发出左西替利嗪,.,合成方法：以氯苯为起始原料，经傅-克苯甲酰基化、Leuckart反应和水解，得中间体4-氯苯基苯甲胺，再经环化、去保护、N-烷基化、水解得到。如将中间体4-氯苯基苯甲胺拆分，可制备左西替利嗪。
15、,4-氯苯基苯甲胺,.,氯雷他定（Loratadine）,化学名：4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6环庚并1,2-b吡啶-11-亚基)-1-哌啶甲酸乙酯 结构上是赛庚啶的类似物。为强效、长效、选择性对抗外周H1受体的非镇静类H1受体拮抗剂，为第二代抗组胺药。无抗肾上腺素能和抗胆碱能活性及中枢神经抑制作用。 临床上用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。,.,在体内代谢生成去乙氧羰基化合物，对H1受体选择性更好，药效更强，现已开发成新的抗组胺药地氯雷他定（Desloratadine），为新型第三代抗组胺药。无心脏毒性，且有起效快、效力强、药物相互作用少等优点。,.,乙二胺类
16、：X = N 氨基醚类：X = CH-O- 丙胺类：X = CH 三环类：X = tricyclo,三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系 SAR of Histamine H1-Receptor Antagonists,5060 nm,芳环 叔胺 基本药效基团,.,大多数H1受体拮抗剂都有手性的二苯甲基结构，在与H1受体相互作用时起关键作用，使不同对映异构体产生不同生物活性。 氯苯那敏 d 体对H1受体的亲和能力大约是其l 体的200倍，d-氯苯那敏对受体及M受体的作用比对H受体的作用弱1000倍。 西替利嗪l 体为优映体,H1受体拮抗剂的立体化学,.,若分子的手性来自于侧链的苯丁基哌啶醇，则由手性带来的生物活性差异相差不大。 特非那定二个对映异构体的活性基本接近，但在体内的代谢速度有所差异，造成活性的一定差异。,特非那定,.,第二节 过敏介质与抗变态反应药物 Allergic Mediators and Antiallergic Agents
