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1、氯霉素的生产工艺,氯霉素,化学制药工艺学,氯霉素的生产工艺,氯霉素,化学制药工艺学,简介,一、氯霉素简介,结构 名称 药理性质 理化性质 临床应用,化学制药工艺学,简介,氯霉素的结构名称,D-苏式-(-)-N-a-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-a-(hydroxymethyl)-hydroxy-p-nitrophenethyl-2，2-dichloroacetamide,霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，分子中还含有氯。其抗菌活性主要与丙二醇有关。,化学制药工艺学,简介,氯霉素的结构名称,化学制药工艺学,四个异构体中仅
2、1R，2R（-）D（-）苏型有抗菌活性，为临床使用的氯霉素,氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。,简介,药理性质,化学制药工艺学,不良反应 1）引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能， 2）长期应用可引起二重感染。 3）新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。,抗菌谱 1）伤寒杆菌、 痢疾杆菌、脑膜炎球 菌、肺炎球菌等感染； 2）对多种厌氧菌感染有效； 3）亦可用于立克次体感染。,简介,理化性质,白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性 粉末， 味苦。 熔点149-153。 本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。 比旋度25D+18.5-21.5(无水乙醇)。,化学制
3、药工艺学,简介,临床应用,临床仅用于敏感伤寒菌株引起的伤寒感染、流感杆菌感染、重症脆弱拟杆菌感染、脑脓肿、肺炎链球菌或脑膜炎球菌性脑膜炎同时对青霉素过敏的患者。 应用时疗程避免过长，既往有药物引起血液学异常病史的病人应禁用。所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时必须检查白细胞、网织细胞与血小板，并每34天复查一次，若出现白细胞减少应立即停药。,化学制药工艺学,二、合成路线及其选择,化学制药工艺学,化学制药工艺学,具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛；而具有苯乙基结构的，则可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯等化合物。 1、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线 2、以具有苯乙基结
4、构的化合物为原料的合成路线,化学制药工艺学,1、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线,对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料,路线评价 优点：合成步骤少，所需物料品种与设备少。 缺点：缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外，还需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。,2、 以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线,乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮,路线评价 优点：起始原料价廉易得，各步反应收率较高，技术条件要求不高。 缺点：合成步骤较多，产生大量的中间体及副产物。,乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟,路线评价 优点：硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，
5、而邻位体留在母液中，可省去分离步骤。 缺点：是工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用仍较困难。故与上述路线相比并没有显示多少优越性。,从苯乙烯出发经-羟基对硝基苯乙胺,路线评价 优点：原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收率高、耗酸少、生产过程安全。 缺点：胺化一步收率不够理想。,从苯乙烯出发制成-卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线,路线评价 优点：合成步骤较短，从苯乙烯出发经8步反应得到氯霉素，较从乙苯出发少了3步反应。 缺点：需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。,小结： 氯霉素的合成路线中有工业价值的中间体甚多。 将以乙苯为原料经对硝
6、基苯乙酮生产氯霉素的工艺原理进行叙述。,生产工艺简介,三、 氯霉素生产工艺,1、对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程,工艺原理,1.1 对硝基乙苯的制备,1.1.1 反应条件及影响因素 (1).温度对反应的影响 温度控制在40-45, 要有良好的搅拌和冷却措施. (2).配料比 乙苯:硝酸=1:1.05（接近理论量）,1.1.2 工艺过程 (1).混酸的配制 将水加入到92%的浓硫酸中, 不断搅拌及冷却, 至35以下, 继续加96%的硝酸, 使硫酸和硝酸的含量达到规定浓度.,(2). 反应过程 铸铁硝化锅中, 先加入乙苯, 降温至28, 滴加混酸, 控温30-35, 之后升温至40-45, 搅拌
7、保温1h, 冷却至20, 静置分层.,(3). 产品分离 硝化反应结束后, 冷却至20, 静置分层, 分去下层废酸, 用水洗去硝化产物中的残留酸, 再用碱洗去酚类, 最后用水洗去残留碱, 送往蒸馏岗位.将水及未反应的乙苯减压蒸出, 余下的部分送往高效分馏塔, 压力5.3103Pa以下, 塔顶馏出邻硝基乙苯, 塔底的高沸物再进行一次减压蒸馏, 得对硝基乙苯.,1.1.3 生产工艺流程框图,1.2.1 工艺原理,1.2.2 工艺过程 醋酸锰的制法: CaCO3和10%的醋酸锰溶液混匀, 发生吸附, 过滤, 干燥得到. 硬脂酸钴的制法: 硬脂酸钠醇溶液加入到硝酸钴溶液中, 析出硬脂酸钴的沉淀, 洗去
8、NO3-,干燥得到. 催化剂用量: 硬脂酸钴, 醋酸锰各为对硝基乙苯的十万分之五. 反应温度: 升温到150激发反应, 反应开始后, 维持135反应. 对硝基苯甲酸的去除: Na2CO3溶液洗.,1.2 对硝基苯乙酮的制备,2.1.1 工艺原理,2.1 对硝基-溴代苯乙酮(A)的制备,(A),2.1.2 工艺过程 溴化罐中加入对硝基苯乙酮和氯苯(含水量低于0.2%), 搅拌下加少量溴素(全量的2-3%). 红棕色的溴素颜色消失时, 表示反应开始. 保温271, 逐渐加入其余的溴素. 加溴素时产生的溴化氢用真空抽出, 以水吸收, 制成氢溴酸. 溴素加完后继续反应1h, 升温至35-37, 通压缩
9、空气排除反应液中的溴化氢. 静置半小时, 将澄清的反应液进行下一步成盐反应, 罐底残液用氯苯洗涤、套用.,2.1.3 生产工艺流程框图,2.2.2 工艺过程 将对硝基-溴代苯乙酮的氯苯溶液加入干燥的反应罐中, 搅拌下加入六次甲基四胺, 3338反应1h. 成盐的产物无需过滤, 冷至1829, 直接应用于下步反应.,2.2.1 工艺原理,2.2 对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐（B)的制备,(A),(B),2.3 对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐（C)的制备,2.3.1 工艺原理,2.3.2 工艺过程 将浓盐酸加入到搪玻璃的反应罐中, 降温至7-9, 搅拌下加入“成盐物”, 成盐物转化成颗粒状, 停止搅
10、拌, 分出氯苯. 氯苯经氯化钠干燥, 循环使用. 加入乙醇, 32-34反应5h, 反应液中酸含量保持在2.5%左右. 反应完毕后, 分出二乙醇缩甲醛, 加适量水搅拌, 冷至-3, 离心分离, 得水解物.,(B),(C),2.4 对硝基-乙酰氨基苯乙酮（D)的制备,(C),(D),加料顺序,2.4.2 工艺过程 反应釜中加水, 冷至0-3, 加入“水解物”, 将结晶块打碎成浆状, 加入乙酸酐, 搅拌均匀后, 再先慢后快加入38-40%的乙酸钠溶液. 在18-22反应1h, 反应液冷至10-13, 析出乙酰化物的结晶.,2.4.1 工艺原理,2.4.3 生产工艺流程框图,2.5 对硝基-乙酰胺基
11、-羟基苯丙酮（E)的制备,2.5.1 工艺原理,2.5.2 工艺过程 将乙酰化物加水调成糊状, pH=7,甲醇加入反应罐中, 升温至28-33, 加入甲醛溶液, 随后加入乙酰化物及碳酸氢钠, pH=7.5.显微镜观察结晶的形状, 确认反应终点. 反应结束后, 降温至0-5, 离心过滤, 得到对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮.,(D),(E),2.5.3 生产工艺流程框图,3、氯霉素的生产工艺原理及其过程,(E),3.1 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备,3.1.1 工艺原理,3.1.2 工艺工程,异丙醇铝的制备； 缩合反应，形成六元环过渡态； 还原反应，把羰基还原成仲醇基
12、； 水解，把酰基除去； 氨基游离。,3.1.3 生产工艺流程框图,3.2 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,3.2.1 工艺原理,3.2.2 工艺过程,1）将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇” 加入拆分罐内，升温至5055，加入活性炭脱色，过滤。投入“氨基醇”消旋体，在压力2.1104Pa（160mmHg）以下搅拌加热，升温至全溶（约在6065），保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温析出，冷至35，冷却，过滤，母液变为左旋。 2）将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入“氨基醇”消旋体，操作同上 。,3.2.3 生产工艺流程框图,3.3 氯霉素的制备,3.3.1 工艺原理,
13、右旋“氨基醇”,氯霉素,3.3.2 工艺过程,将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇”，于65左右反应1h。加入活性炭脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至15过滤，洗涤、干燥，得到氯霉素成品。,3.3.3 生产工艺流程框图,氯霉素生产废水的处理 1、废水来源：乙苯硝化氧化、溴化、成盐、水解、乙酰化、缩合、还原、二氯乙酰化等反应过程中的多种工业废水。 2、传统处理办法：生物需氧法 生物厌氧消化处理法 物理化学法 3、新型处理办法： 1）焚烧法 将废水中的有机物经过燃烧后生成对环境影响 极小或无害的物质，从而达到深度处理的目的，氯霉素废水燃烧后的产物主要是CO2和H2O以及微量的NOX 。,四、废水处理,2）吸附分离法 新型吸附材料活性炭纤维（ACF）作为吸附剂，硝基废水一次过柱就可以达到国家一级排放标准。其显著的优点是吸附过程中的影响因素较少，操作工艺条件不苛刻，工业化应用的流程简单。,谢 谢,
