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1、改善血流动力学-缺血性卒中治疗被忽视的环节,目录,脑卒中的流行病学与危害 血流动力学卒中被遗忘的角落 前列腺素在脑卒中治疗中的循证依据,脑卒中危害全球，中国为最高发地区,Lancet Neurol. 2009;8(4):345-54.,中国是脑卒中最高发地区之一,死亡率： 深红色：151-251/100000,不同颜色地区卒中的死亡率不同,我国卒中的流行病学现状,发病率：120180/10万人口 每年新发病例：200万 死亡率：80130/10万人口 每年死亡病例：150万 患病率：400700/10万人口 全国脑卒中存活者：600700万,World Health Organization.
2、 Atlas of Heart Disease and Stroke. 中国心血管年报2007,脑卒中是我国居民第一位死亡原因,脑血管病是我国第一位的死亡原因，占22.45%， 恶性肿瘤、呼吸系统疾病、心脏病、损伤和中毒依此位居第二至第五位，前五位的死亡原因累计占死亡总数的85%。,陈竺.全国第三次死因回顾抽样调查报告, 中国协和医科大学出版社, 2008.,第三次居民死亡原因抽样调查:,损伤和中毒,心脏病,恶性肿瘤,脑血管病,呼吸系统疾病,22.45%,22.32%,40%,6,卒中带来沉重经济负担,医院/家庭护理,家庭护理用品/其他医疗耐用品,医师/其他保健专家费用,治疗药物,丧失劳动力/
3、死亡,丧失劳动力/发病,间接负担,直接负担,$,$,American Heart Association. 2009 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, Texas.,Goldstein LB, et al. Stroke 2001;32:28099.,rt-PA是最有效的治疗药物,目录,脑卒中的流行病学与危害 血流动力学被遗忘的角落 前列腺素在脑卒中治疗中的循证依据,从脑卒中的发病机制谈起,缺血性卒中发病机制,恢复血流,侧枝开放,神经保护,溶栓、抗栓,改善微循环,抗栓治疗已得到广泛重视,溶栓 抗栓,t-PA,抗凝 抗血小板,多部指南共识对
4、其治疗有了相应规范,WHO 1989 年制定预防、诊断和治疗建议,1994 年美国心脏病学会出版的脑血管病治疗指南,近年出台的多部指南共识对脑卒中抗栓治疗都有相应规范:,血流动力学：依然是被遗忘的角落,缺血性卒中的一种，由低灌注引起，而非血栓或局部血管病变,低灌注引起的缺血性卒中的治疗由于研究太少而停滞不前,Lancet Neurol 2010; 9: 100817,近年学术界重新热议血流动力学卒中,December 31, 1936,Louis Caplan 教授：低灌注是脑卒中发作的重要原因！,Cerebrovasc Dis 2006;21:145153,血流动力学卒中的病理生理,Lanc
5、et Neurol 2010; 9: 100817,引起血流动力学卒中的因素有好几个， 可能单独存在， 也可能同时作用。,常见形式分水岭梗死（CWI）,分水岭梗死又称边缘带梗死，是指相邻两条/三条动脉供血区边缘带局限性缺血造成的梗死,主要发生在半球的表浅部位。,目前治疗方案并无法满足临床需求,当前实行的治疗方案： 非手术治疗 抗栓：积极控制高血脂、糖尿病 控制血压 卧床休息（bed rest） 手术治疗 颅外-颅内动脉旁路术 其他血运重建手术,Lancet Neurol 2010; 9: 100817,理想的治疗方案：恢复血流+改善微循环,短期获益,长期获益,目录,脑卒中的流行病学与危害 血流
6、动力学卒中被遗忘的角落 前列腺素类药物在卒中治疗中的循证依据,贝格斯特隆 Sune K. Bergstrm,萨米埃尔松 Bengt I. Samuelsson,万恩 John R. Vane,前列地尔是人体自身分泌的生理活性极强的物质。瑞典科学家 Bergstrom 等对前列地尔进行了分离和结构确定。发现其具有非常独特和广泛的药理作用。,1982年三位科学家获得了诺贝尔奖,前 列 地 尔,凯 时 的 结 构,脂微球与红细胞体积比:1/2800,正常情况下，脂微球沿血管壁边缘流动，血管内壁光滑，血管内皮细胞排列致密，细胞间隙小，脂微球很难附着或沉积。,正常血管放大图,正常血管壁放大图,独特的病变
7、血管靶向聚集能力,动 物 实 验,A.动脉硬化大鼠的血管壁,B.正常大鼠的血管壁,在人体的靶向聚集部位,静脉内给99mTc 标记脂微球，用-摄像机研究脂微球分布,对慢性动脉硬化（ASO）患者给99mTc 标记脂微球时可见99mTc 标记脂微球的聚集。一般多从动脉硬化严重的主动脉开始，到腹主动脉、髂总动脉、股动脉，甚至小腿动脉的一部分。,独特的病变血管靶向聚集能力,Y.Mizushima, T.Hamano,et. Distribution of Lipid Microspheres Incorporating Prostaglandin E1 to Vascular Lesions. Pros
8、taglandins Leukotricnes and Essential Fatty Acids(1990)41.269-272,药 理 作 用 概 括,1、扩张血管,2、抑制血小板聚集,3、改善红细胞变形,4、抑制氧自由基,5、膜稳定与保护,6、保护血管内皮细胞,药理作用一 靶向扩张病变微血管,PGE1与血管平滑肌膜PGE1受体结合，激活腺苷酸环化酶，使细胞内环磷酸腺苷（cAMP）含量、活性增加，导致血管平滑肌细胞内钙离子水平降低，从而使血管扩张。,血浆内cAMP浓度的增加抑制了环氧酶和血栓素A2（TXA2）合成酶的活性，从而减少了TXA2的合成，使血管扩张,PGE1抑制了神经末梢释放去甲
9、肾上腺素，而使血管扩张,药理作用二 抑制血小板聚集,Carlson LA; Irion E; Oro L Effect of infusion of prostaglandin E, on the aggregation of bloog plateletin man Life Sci 7,85-90/1968,药理作用三 促进红细胞变形,凯时促进红细胞变形， 使部分僵硬红细胞易于通过毛细血管， 有效改善了微循环障碍。,The effect of intra-arterial and intravenous prostaglandin E1 in a model of ischaemia in
10、 healthy volunteers. (Springer Verlag Berlin 1986) 49-53,药理作用四 抑制氧自由基,凯时能抑制PMN的活化与迁徙，抑制“呼吸爆裂”，增加SOD及CAT的含量，降低LPO及ET，防止组织细胞缺血再灌注损伤,Hecker G; Ney P; Schror K Cytotoxic enzyme release and oxygen,药理作用五 膜稳定和保护,1、抗脂质过氧化：降低MDA水平，提高还原型谷光甘肽含量。 2、改善细胞膜流动性。 3、升高细胞内cAMP：cAMP可抑制磷酸脂酶A2活性，从而 稳 定质膜，防止细胞坏死。,Schror K
11、; Hecker G Potent inhibition of superoxide anion generation by PGE1 and analogue OP-1206 in human PMNs-unrelated to its antiplatelet PGI2-like activity VASA(suppl)17,11-6/1987,药理作用六 保护血管内皮细胞,1、使用凯时后外周血循环脱落内皮细胞（CEC)数量明显减少。 2、血浆内皮素（ET）明显降低。,PGE1是改善微循环重要因子,扩张微小动脉和毛细血管，改善脑微循环血流1,抑制活性氧，防止组织细胞缺血再灌注损伤2,抑制炎
12、症反应（抑制中性粒细胞激活及黏附分子表达等）3,抑制血小板聚集，抗血栓作用4,增加红细胞变形能力，改善微循环5,1、Carlson LALancet， 1983，1：155159. 2、Tamura DY,Moore EE,Partrick DA,et Shock,1998,9:171-176. 3、Hafez T, et al. J Surg Res. 2007,138:88-99. 4、Koga T, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2002,46:987-93. 5、Miyabe M, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2001
13、，45(10)：1271一1275.,凯时可有效改善脑微循环,J Ocul pharmacol Ther, 2001, 17(23): 15-22.,P0.05,猫动物实验显示：凯时组视神经脑血流显著增加了61%-49%，而对血压无影响。提示凯时可靶向改善脑病变血管微循环血流。,视神经脑血流,平均血压,Effect of Prostaglandin E1 on Cerebral Blood Flow in Patients with Chronic Cerebral Infarction Yuichi Komaba, Shin Kitamura and Akiro Terashi,Intern
14、al Medicine Vol. 37, No. 10 (October 1998) 841,From the Second Department of Internal Medicine, Nippon Medical School, Tokyo,前列地尔对慢性脑梗塞患者脑血流量影响的前瞻性试验,研究方法,Methods,研究入选慢性脑梗塞患者。应用ECT扫描患者局部脑血流，前后对比，进行评估。,Results,Figure 2. Changes in rCBF in case2.Top,before administration of PGE1;Bottom, after PGE1 adm
15、inistration. Intravenous administration of PGE1 increased rCBF of all regions without producing the intracerebral steal phenomenon.,Results,结果：应用前列地尔后，各脑缺血部位，包括额叶、颞叶、顶叶、枕叶、丘脑、纹状体、脑干、小脑等的脑血流量明显增加，具有显著的统计学意义，且部分患者的主观症状明显改善。,Conclusions,PGE1 increases the CBF of patients with chronic cerebral infarctio
16、n without causing the intracerebral steal phenomenon.,Effect of Prostaglandin E1 on Cerebral Blood Flow in Patients with Chronic Cerebral Infarction Internal Medicine Vol. 37, No. 10 (October 1998) 841 Yuichi Komaba, Shin Kitamura and Akiro Terashi，From the Second Department of Internal Medicine, Nippon Medical School, Tokyo.,前列地尔可以增加脑梗塞部位的血流，改善脑血循环。,凯时可显著改善血流动力学,易玉新，等. 中日友好医院学报，2004,18(1):20-22.,急性缺血性卒中,将71例老年急性脑梗塞患者随机分为凯时治疗组和维脑路通对照组，结果显示 凯时可显著改善大脑中动脉血流速度，是
