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1、血流感染的抗菌药物治疗,吴菊芳 复旦大学附属华山医院抗生素研究所,内容,血流感染的定义 引起血流感染主要病原菌及其变迁 血流感染的诊断及治疗 引起感染性心内膜炎的主要病原菌及其变迁 感染性心内膜炎的抗感染治疗原则及治疗方案,血流感染,菌血症（bacteremia） 细菌在血液中呈一过性，毒血症不明显 毒血症（toxemia） 细菌毒素所致，全身症状 毒血症（septicemia） 细菌入血大量繁殖，毒血症表现 败毒症（sepsis） 病原菌入侵人体任何部位引起感染，同时机体出现全身性并有介质、细胞因子参与的炎性反应 败血症和菌血症、脓毒症均称之为血流感染(bloodstream infecti
2、on),病原学,细菌 需氧菌 90% 厌氧菌 5-7% 真菌 1-2% 院内外感染病原不同,Microbiology,SCOPE,1995-2001,N=23,655,Shanghai,1995-2001 n=4006,SCOPE,1995-2001 n=23,655,血流感染临床分离4579株前20位病原菌,医院获得和社区获得性血流感染病原菌分布,NBSI 病原菌 金葡菌、CNS 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 其它肠杆菌科 铜绿等假单胞 肠球菌属 不动杆菌属 窄食单胞菌 黄杆菌属 脆弱拟杆菌 白念珠菌等真菌,CBSI 病原菌 肺炎球菌等 大肠埃希菌 金葡菌、CNS 草绿色链球菌 沙门菌属 流感嗜
3、血杆菌 肠球菌属 厌氧菌 真菌（较院内明显少见）,病原菌与年龄、性别关系,病原菌变迁,八十年代中、后期以来葡萄球菌败血症增多（金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌） 近年来肠球菌感染增多 真菌败血症增多，90年代院内感染占第4位，为80年代的2-4倍,入侵途径,发病及诱因（1）,发病处所 院内、院外病原菌不同 院内 不同科、病室不同 病室内流行菌株因时而异 免疫功能缺陷 常见粒细胞缺乏症 ANC500/mm3以下者，BSI发病明显治疗用 替卡西林+克拉维酸+AG 急性白血病及恶性肿瘤化疗后、骨髓移植术后 各种大手术开展（心血管等）、皮质激素、广谱抗生素、烧伤创面、气管插管、切开、静脉导管、肝硬化、糖尿病
4、等,发病及诱因（2）,静脉导管留置 医院耐药葡萄球菌感染重要因素（MRS） 导尿管留置 大肠埃希菌、铜绿假单胞菌 机械通气 假单胞菌属、不动杆菌、沙雷菌属等GNB 静脉输液等 肾上腺皮质激素 真菌败血症 广谱抗生素,败血症的主要病原菌及其伴随情况,败血症的主要病原菌及其伴随情况,血流感染的诊断,临床毒血症表现 畏寒、寒战、发热及毒血症状 诱因或原发灶的存在可辅助诊断 病原菌种类需血培养证实 尽早留取血标本、投予抗菌药前即应留取，连续3次，每次至少10ml（30ml），间隔1h，疑有厌氧菌、真菌送特殊有关培养,诊断,如菌血症持续数小时至数天以上且伴有畏寒、寒战、 发热体温38.C或36.C, 并
5、伴有下列情况之一者， 有入侵门户或迁徒病灶； 有全身中毒症状而无明显感染灶； 有皮疹出血点、肝、脾肿大、血液中性细胞增多伴核 左移，且无其他原因可以解释； 收缩压低于12Kpa(90mmHg)或较原收缩压下降超过 5.3 Kpa(40mmHg)。 一次和多次血培养结果病原菌阳性，即可诊断。若血 培养结果为常见皮肤正常菌群，如类白喉杆菌、肠杆 菌、凝固酶阴性葡萄球菌、丙酸杆菌者，需不同时 间抽血，并有两次或多次血培养阳性,血培养阳性者的临床意义,下列病原菌血培养阳性90%考虑血流感染 肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、白色念珠菌 下列病原菌血培养阳性5%考虑血流感染 棒状杆菌、座疮丙酸杆菌
6、 肠球菌阳性约78% 草绿色链球菌约38% 凝固酶阴性葡萄球菌15%,血培养阳性者的临床意义,血培养符合下列情况者考虑污染： 仅从单一血培养标本中获该菌 患者并无血管内留置导管或其他植入装置 原有感染类型并不像由该菌所引起 血流感染的病原菌诊断： 两次血培养获同一病原菌 或血培养结果与脓液、胸、腹水等标本结果为同一种病原菌,血流感染的预后,细菌种类：肺球、溶链病死率较低，肠球菌高（15-35%） 肠杆菌科（除大肠杆菌外）较高、不动杆菌、铜绿假单胞、其他假单胞、MRSA可达30-45%或更高的病死率，真菌40-67% 复数菌高于单一细菌 感染场所：院内高于院外 原发疾病严重者高 原发灶不明者高
7、已接受药物治疗过程中发病者病死率高,抗菌治疗原则,尽早开始经验治疗（留取血标本后） 根据细菌药敏调整用药 尽量采用杀菌剂，必要时采用有效的药物联合 血清杀菌滴度宜1：8以上，至少1：4 治程初必须静脉给药，保证药物吸收 剂量大于一般治疗量，疗程宜较长，一般体温平后7-10日，有迁徙病灶者酌情延长,革兰阴性杆菌败血症,多继发于严重原发疾病：血液病、肿瘤、肝硬化等病情危重、多系院内感染 伴中毒性休克者25-40% 菌株之间药敏差异大，药物选用个体化 复数菌感染病例预后差 部分病例伴DIC,大肠埃希菌败血症,广谱青霉素类联合氨基糖苷类 头孢菌素类联合氨基糖苷类 第三代头孢菌素及其他内酰胺类可单独应用
8、 内酰胺类+内酰胺酶抑制剂合剂 氟喹诺酮类注射剂根据药敏选用,克雷伯菌属,头孢菌素类+氨基糖苷类 第三代头孢菌素及其它内酰胺类可单用 广谱青霉素类+氨基糖苷类根据药敏 内酰胺类+酶抑制剂合剂根据药敏 碳青霉烯类适用于产ESBL菌株,铜绿假单胞菌等假单胞菌血流感染,哌拉西林+阿米卡星等 头孢他啶或头孢哌酮+阿米卡星等 环丙沙星注射剂+阿米卡星等 Timentin(替卡西林+克拉维酸)+阿米卡星等 碳青霉烯类,葡萄球菌败血症,甲氧西林敏感葡萄球菌 首选苯唑西林或氯唑西林 对青霉素类药物过敏患者可选用头孢唑啉、克林霉素或磷霉素 耐甲氧西林的葡萄球菌 首选万古霉素或去甲万古霉素联合磷霉素，亦可联合利福
9、平 可选药物有替考拉宁、SMZ-TMP（依据药敏） 磷霉素、利福平可能有效，但必须联合用药以防耐药性发生 MRCNS万古霉素较替考拉宁更为有效,肠球菌败血症,首选氨苄西林或青霉素，常需联合氨基糖苷类 氨苄西林 耐药肠球菌株予以万古霉素利福平、利奈唑胺、奎奴普丁-达福普丁,肺炎链球菌败血症,青霉素现敏感株(MIC0.1mg/L) 大剂量青霉素或氨苄西林 低度耐药或中介株(1mg/L MIC0.1mg/L) 头孢曲松或头孢噻肟 不伴有中枢神经系统感染者亦可选用大剂量青霉素（1000万u/d）或氨苄西林（阿莫西林） 亚胺培南、头孢吡肟、头孢呋辛亦有效 新氟喹诺酮类亦具良好作用 高度耐药株(MIC2m
10、g/L) 万古霉素利福平或新氟喹诺酮类 新氟喹诺酮类体外有效,链球菌属败血症,草绿色链球菌 青霉素联合氨基糖苷类 青霉素过敏患者可选用头孢唑啉或万古霉素 青霉素耐药菌株选用万古霉素或利奈唑胺 A、B组溶血性链球菌一般对青霉素敏感，但B组的敏感性略差 A组溶血性链球菌感染时可单用青霉素、头孢唑啉、红霉素或克林霉素 B组溶血性链球菌感染宜联合氨基糖苷类。,静脉导管相关败血症,常见病原菌为金葡菌和表葡菌及其他CNS 治疗选用万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，替换药品为利奈唑胺 如为免疫功能缺陷患者，如烧伤或粒细胞缺乏者，除上述病原外，尚有假单胞菌属、肠杆菌科细菌、杰氏棒状杆菌、曲霉和根霉菌 治疗选用
11、万古霉素联合AP Ceph or AP Pen、亚胺培南、3rd头孢+APAG,真菌性败血症,常继发于严重原发病，免疫功能低下，临床表现易为原发病所掩盖，不宜早期诊断 选用药物：两性霉素B、氟胞嘧啶、咪康唑注射剂、氟康唑注射剂,厌氧菌败血症,脆弱类杆菌所致多见，临床表现与需氧菌所致不易区别 及早送厌氧菌培养、寻找病灶、引流、清除改变厌氧环境 选用药物：甲硝唑、氯霉素、克林霉素（注射剂）、头孢西丁、亚胺培南 混合感染者联合应用氨基糖苷类或广谱青霉素类 常与大肠杆菌混合感染,几种特殊情况下败血症,严重烧伤后败血症 病原菌自创面感染处入血 病原菌以金葡、绿脓、肠杆菌科、真菌多见，常可二种以上 按血培
12、养病原菌或创面培养菌选用药物 新生儿败血症 入侵门户多、免疫防御功能差，易发病 临床表现不典型，可无发热 病原菌以金葡、表葡、B组链、大肠为多见 注意选用药物剂量及毒性大的氨基糖苷类药物的应用TDM 免疫缺陷者败血症 病原菌以内源性条件致病菌多见，或医院内高度耐药菌、葡球、G-b、真菌多见，选用相应药物,血流感染的病原治疗,血流感染的病原治疗,感染性心内膜炎,由细菌、真菌、立克次体和病毒等所致的心瓣膜、心内膜炎症，也包括动脉内膜炎 根据临床病程分为急性与亚急性两类 目前主张按患者的暴露因素和病原体分类,发病情况,发病率约为每年1.7-4.2/105人 风湿热、风心发病率降低 人工心瓣、心血管大
13、手术开展增多 致修补瓣膜心内膜炎（PVE）增多、吸毒者增多 总发病率与前相比略增高 继发于风心者25% ，先心4-26% PVE 12-33% 发病年龄略增高,病原菌,心脏基础疾病或无明确诱因（自身瓣膜病变） 草绿色链球菌 血链球菌、变异链球菌 中间型链球菌、缓症链球菌 肠球菌属 粪肠球菌、牛链球菌 金葡菌、CNS 少见：肺球、淋球菌、G-b,瓣膜修补术后心内膜炎（PVE）,早期（术后12月） 表葡、金葡、G-b、真菌（念珠菌属） 后期（术后 12月 ） 链球菌、肠球菌 葡萄球菌属（少见） G-b（少见） 静脉注射毒品 沙雷菌属、铜绿假单胞菌等假单胞菌属 其他革兰阴性杆菌 表葡菌、金葡菌 非念
14、珠菌性真菌 复数菌,感染性心内膜炎的主要病原菌,病原菌的变迁,链球菌属：55%65% 早年80% 草绿链45-50% 肠球菌10-15% 中间型链球菌25% 葡萄球菌：金葡菌、CNS GNB：7-10%，60年代1.7% PVE增多占20-30%，IVDA发病多 铜绿、沙门、大肠、嗜血杆菌属等 真菌：PVE中多见，10-20% 念珠菌属、曲霉,发病和诱因,风心、先心、二尖瓣脱垂、动脉硬化、冠心 心瓣膜修补术、其他心血管手术、操作检查 导致菌血症者： 龋齿拔除、扁桃腺截除、前列腺切除、尿路器械操作、肠道手术等草绿链、肠球菌属 静注毒品（污染注射器）革兰阴性杆菌、葡萄球菌 长期接受肾上腺皮质激素、
15、广谱抗生素、细胞毒类、静注毒品、心血管手术、器械操作、PVE真菌 60y老人及40y高龄妇女常有泌尿生殖系手术或损伤史肠球菌 老年、消化系恶性肿瘤患者牛型链球菌,临床诊断标准,无其他原因可解释的以下症状和体征中两项 发热，体温38。C； 新出现的心脏杂音或杂音发生改变； 栓塞性改变（动脉、肺、颅内、结膜等） 皮肤异常表现（如淤点、淤斑等）； 充血性心力衰竭； 心脏传导阻滞； 并合并有下列情况之一 外科手术或组织 病理学发现心脏赘生物 或超声心动图发现赘生物的依据。,病原学诊断,投予抗菌药物前血培养3-4次，每次间隔1-2h，每次抽血量10-15ml（与培养液1：10混合） 用药后热不退，继送血
16、培养,疑为PVE者加做真菌培养 符合下述三条之一者 心瓣膜或赘生物培养病原体阳性； 两次血培养获感染性心内膜炎常见的病原菌； 心瓣膜革兰染色发现病原体。,SIE患者手指，上面有小块裂片形出血，出血位于指甲下，呈线性暗红色条纹类似的出血还可见于外伤,抗菌治疗原则,应用杀菌剂，避免用抑菌剂 根据药敏选择用药 联合具有协同作用的抗菌药 剂量高于一般治疗量 疗程4-6周，减少复发 静脉给药 血清杀菌滴度宜1：8或1：16以上,感染性心内膜炎经验治疗,自身瓣膜病变 草绿色链球菌 首选：青G+庆大或丁卡 过敏:头孢唑啉 瓣膜修补术后心内膜炎（PVE）：早期（术后2月）表葡、金葡、G-菌、真菌 去甲万古与万古磷霉素或利福平 静脉注射毒品：沙雷菌、绿脓、金葡、真菌 哌拉西林+阿米卡星等 头孢他啶或头孢哌酮+阿米卡 头孢唑啉 氟康唑,链球菌心内膜炎,链球菌： 青G1000万u-2000万u/日分4-6次联合庆大每日3mg/kg q12h 不宜用青G者： 头胞唑啉1g q4-6h
