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1、,心律失常药物治疗进展,心律失常药物治疗至今还是一个难题，使不少内科医生望而生畏；1）难以判断药物治疗效果；2）难以评价远期治疗，得/失之比；3）抗心律失常作用与促心律失常作用并存；4）开发的新药（安全、有效）不多；5）到底哪些心律失常需要药物治疗。这就需要心内科长期经验的积累，也需要借鉴别人成功和失败的经验。因此，要完整准确地讲清楚这个题目是困难的。下面仅就当前这个方面的一些动态作一介绍。,（一）历史与现状 1、心律失常治疗的现状 （1）缓慢性心律失常人工心脏起搏治疗； （2）快速性心律失常射频消融治疗； （3）致命性VT/V fICD（埋藏式体内除 颤起搏器） （4）薄弱环节药物治疗。,3
2、、心律失常药物治疗的历史（1）50年代以前，奎尼丁为抗心律失常的主药；（2）5060年代，普鲁卡因酰胺为治疗室性 心律失常的主药；（3）60年代，利多卡因在CCU中广泛应用，心 得安、异搏定、胺碘酮推向临床，心律失 常的药物治疗进入了一个新的时代；,（4）70年代合成英卡胺、氟卡胺把I类药物的应 用推至全盛时期；（5）7080年代，利多卡因、心律平、胺碘 酮成为抗心律失常的主药；（6）90年代，CAST等试验对I类药物的作用有 所否定，药物治疗的注意力转向III类药物； 对III类药的优缺点有所评价，尚无定论。,（二）、进展回顾心律失常治疗的历史和现状（1）心电图解决了心律失常的诊断问题；（2
3、）临床电生理研究解决了心律失常的发生机 制，并带来了射频消融治疗的结果；（3）人工心脏起搏，直流电复律和除颤解决了 药物治疗不能解决的问题；（4）药物治疗是当今心律失常治疗中的薄弱环节；（5）应用分子生物学的方法研究心律失常，也许 是今后的方向之一，可能为药物治疗带来新 的希望。,近年来，心律失常药物治疗方面的进展有以下几个方面： 1、基础心脏电生理的进展。 （1）心肌细胞动作电位的离子流组成已清楚 0相 INa 1相 Ito IcLca 2相 Ica-L Ikur Ikr Iks Ikur 3相 Ikr Iks 4相 Ik1 Ikach Ikatp,（2）不同物种不同组织在通道组成上有区别：
4、 人体心房肌有Ikur，心室肌无Ikur，发展Ikur阻滞剂治疗AF； 豚鼠心肌Ikr、Iks均等； 人体Ikr占2/3，Iks占1/3，Ikr阻滞剂对人体影响大； 兔、猫只有Ikr，Iks缺失； SAV、AVN的INa不发达或缺失，而Ik1也不足； 心房肌细胞Ikach，Ikado丰富，受迷走神经影响大； 人心房肌Ito，Ikur均有，心室肌只有Ito。 由此可见，要了解药物作用的差别，或探索新的药物必须先搞清基本电生理特征和物种、组织在基本电生理上的差别，才能正确地评价药物。,（3）药物作用的靶点和效应 钠通道，Ina阻滞，降低自律性，减慢传导； a、开放态，失活态阻滞 b、使用依赖阻滞
5、c、病态亲和力增加，IC类应用危险性； d、钠通道阻滞速率，IB、IA、IC。 钙通道,Ica-L,Ica-T a、平坦期电滚 b、电机械偶联 c、（SAN）起搏细胞，AVN传导细胞动作电流 d、抗心房肌细胞电重构，Ica-T，有效防治AF 钙通道，钾流包括Ik，Ik1，Ikatp，Ikach，Ito。,a、Ik依动力学、电压依赖药物反应不同，有Ikr，Iks，Ikur之别 Ikr Iks 激活电压 -50mv - 最大半激活电压 -20mv +20mv 到0mv出现内向整流 + - 线性电压电流关系 - + 心率慢 + - 心率快 + +,b、不同的Ik障碍挤成不同的疾患 Iks缺失 LQT
6、s 1 Ikr 缺失 LQTs 2 c、电重构改变钾流 AF中降低瞬间外向钾流，但AF的APD缩短是由1Ito下降，保持复极电压增高，激活Ikr；2Ica-L下降，二者使AF的APD缩短。,氯通道，Icl a、正常静息态Icl是内向，带进负电荷，实际效果是外向电流， b、动作电位1，2相，Icl是外向，负电荷移出细胞外，实际效果是内向电流， c、Icl被cAMP激活，因此氯流也称Icl、cAMP。 靶点特异性 a、高度选择性制剂，Ikr阻滞dofetilide，E4031，sematilide，almokalant，d-sotalol；Ib类利多卡因的选择性也很强。 b 、选择性不太强的制剂：
7、Amiodarone，Elecainide，propafanone，Azimilide。,电重构对靶点特异性的影响 a、电重构后改变心肌组织对通道阻滞剂影响 b、AF：Ito，Ica-L使APD缩短，减弱了通道阻滞剂延长APD的作用 使III类抗颤药物失效。 c 、心房扩张，Ito，Ica-L下降 d、心衰心肌，Ito下降 e、MI边缘心肌：Ina，Ica下降,2、关于抗心律失常药物的分类 至今抗心律失常药物不过二十余种，历来应用Willims 分类，把抗心律失常药物分为： I类：以钠通道阻抗滞为主，通过减慢传导达到抗心律失 常目的； II类：受体阻滞剂，通过受体阻滞到抗心律失常目的； 类：钾
8、通道阻滞剂，通过延长有效不应期达到抗心律失 常目的； 类：钙通道阻滞剂，心肌细胞有的电活性为钙依赖，抑 制钙内流起抗心律失常作用。,但是，Willims分类具有明显的不足；（1）任一具体的抗心律失常药物，并不像 Willims分类那么简单，一个药物有时作 用于多种通道，多种受体；（2）通道阻滞剂起抗心律失常作用，但通道 和受体的激动剂也起抗心律失常作用；（3）有些新药不能按Willims分类归于任何一 类抗心律失常药；（4）该分类并不能把常用的一些抗心律失常 药都包括在内。,由此产生了“Sicilian Gamkit”新的抗心律失常药物分类： 1）Siciliam分类不再把抗心律失常药物分成几
9、 类，它仅列出了药物作用的位点，如胺碘酮 对钠通道、钙通道、钾通道、受体、受 体都有阻滞作用，不过以钾通道阻滞最强。,2）另外，还指出了药物与通道不同状态结合的亲和力，通道有静息态、激活态和失活态，如奎尼丁与激活状态的钠通道亲和力最强。,3）分类中也说明了药物通道或受体结合后的解离常数；如从钠通道阻滞到恢复所需的时间常数，分恢复快的钠通道阻滞剂（小于300ms）如莫雷西嗪，恢复慢的（大于1500ms）如氟卡尼，恢复中等的（2001500ms）如心律平。,4）该分类中也包括了通道的激动剂，、M2、P受体的阻滞剂或激动剂，还包括了对离子泵作用的药物。可见Siciliam分类比Willims分类复杂
10、得多，使初学者不易掌握。,有鉴于此，有些学者建议在Willims分类的基础上进行改良，制定一既实用又容易掌握的抗心律失常药物的分类。,实用抗心律失常药物的分类类别作用通道或受体复极时间代表药物IANa+通道阻滞+延长+Quinidine. Procainamide.IB Na+通道阻滞+ 缩短Lidocaine,Phenytoin, Mexilatine,TocainideICNa+通道阻滞+不变Propafenone, Flecainide,IB/ICNa+通道阻滞+缩短MoricizineII-阻滞 不变心脏选择性 Atenolol, metaprolol, Esmlol非心脏选择性 Na
11、dlol, Propraolol,Sotalol,III Ikr阻滞 延长+ Dofetilide(III),Sotalol(II/III), Amiodarone (I/II/III) Ina（2相) 激活 延长+ Ibutilide(III) NE排空+Ikr阻滞 延长+ Bretylium (NE下降/III) IVCa+内流阻滞 不变 Verapamil, Diltiazem, Bepridil.其它钾通道开放剂 缩短 AdenosineM2受体阻滞 缩短 AtropineNa+/K+泵阻滞 缩短 Digoxin,3、理想的抗心律失常的药物1）提高致颤阈值，抑制心速诱发。2）抑制触发因
12、素，如控制室早，减慢窦律。3）对病态组织敏感性增加，如利多卡因对缺 血心肌。4）对多种心率都有效。,5） 合适的药物动力学，吸收快，半衰期长。 6） 口服和静注同样有效。 7） 对心律失常和心律失常标志（QT延长、 QRS宽）同样有效。 8） 对心脏副作用小。 9） 正性频率依赖作用。10） 心脏选择性离子通道阻滞。,4、心律失常治疗目标1）纠治传导异常2）纠治复极异常3）阻滞伸展激活通道，该通道在左心衰、血 管心脏重构和心律失常中发挥作用。,心律失常种类 机制 易损点 代表药物 1、不相称窦速正常自律性增高 降低4相除极 阻滞剂 某些特性VT Na+阻滞剂 2、异位房速异常自律性增高 提高最
13、大舒 M2激动剂 张期电位（过极化） Na+、Ca+ 降低4相除极 阻滞剂 3、加速性室性 异常自律性增高 降低4相除极 Ca+、 自主节律 Na+阻滞剂 4、尖端扭转性 EAD触发活性 缩短APD 激动剂， VT 抑制EAD 抗迷走药物， Ca+阻滞剂； Mg+；阻滞剂,5、抗心律失常药物选择,5、洋地黄引起 DAD触发活性 降低Ca+负荷， Ca+阻滞剂； 的心律失常 抑制DAD Na+阻滞剂6、某些自律性 DAD触发活性 降低Ca+负荷 Ca+阻滞剂 介导VT 抑制DAD Na+阻滞剂7、I型AFL Na+依赖折返 房的Na+阻滞剂 长应激间隙 抑制传导和 （IB类除外） 应激性8、环行
14、性心速 （WPS） 同上 同上 同上9、持续单形性 Na+ 依赖折返 抑制传导和应激性 室的Na+阻滞剂 VT 长应激间隙10、II型AFL Na+依赖折返 延长不应期 K+阻滞剂 短应激间隙,11、房颤 Na+依赖折返 延长不应期 K+阻滞剂 短应激间隙12、环行性心速 Na+依赖折返 延长不应期 胺碘酮 （WPW） 短应激间隙 Sotalol 13、多形性VT， Na+依赖折返 奎尼丁，普酰胺 持续单形性VT 短应激间隙 延长不应期 双异丙吡胺14、束支折返 Na+依赖折返 延长不应期 奎尼丁，普酰胺， 短应激间隙 双异丙吡胺15、室颤 Na+依赖折返 延长不应期 溴苄胺 短应激间隙16、AVN折返 Ca+依赖折返 抑制传导和 Ca+阻滞剂 心速 应激性17、环形性心速 Ca+依赖折返 抑制传导和 Ca+阻滞剂 （WPW） 应激性18、异搏定敏感 Ca+依赖折返 抑制传导和 Ca+阻滞剂 VT 应激性,6、延长复极控制心律失常药物的前途 1）现在常用药物：胺碘酮、Sotalol 2）Sotalol：CAST试验表明它优于I类药物。 ESVEM实验防治VT/VF猝死优于I类药物。 有效地控制心脏术后AF。 控制心律失常复发优于I类药物。 3）胺碘酮：对利多卡因因无效的VT/VF有效； 对EF下降和心功能不全的VT有效、安全、 降低猝死率、优于其它
