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1、HCV的发现与IFN治疗的临床研究同期展开,Houghton M领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列 2项普通IFN对慢性丙肝的前瞻性RCT，均证实对患者有效,衣壳,RNA基因组,病毒颗粒 （核心）蛋白,Choo QL, et al. Science. 1989; 244: 359-62. Di Bisceglie AM, et al. N Engl J Med. 1989; 321: 1506-10. Davis GL, et al. N Engl J Med. 1989; 321: 1501-06.,1989,IFN+RBV联合方案开启了慢性丙肝治疗的新时代,Brillanti首次报
2、告IFN+RBV联合治疗IFN单药无应答慢性丙肝患者 治疗6个月，停药后只有联合治疗组患者的ALT仍然维持低水平 随访9个月时，联合治疗组40%达到ALT正常和SVR，而IFN单药治疗组全部复发,Brillanti S, et al. Gastroenterology. 1994; 107: 812-7.,1994,普通IFN治疗慢性丙肝存在一定的局限性,血药浓度波动明显，在体内无法持续发挥作用 单药治疗的SVR率基本不超过20% 与RBV联合治疗的SVR率在20%40% 临床需要更高效的治疗方案，提高SVR率,Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;
3、345: 41-52. Pharmaceutical Journal. 2008; 280; 753-54.,普通IFN在体内的药代动力学,派罗欣分子的创新设计,修饰 减少抗体,阻止蛋白降解,降低给药频率,延长半衰期,普通干扰素,第二代PEG干扰素 大分子支链 PEG干扰素(40KD),第一代PEG干扰素 小分子线性PEG干扰素（12KD）,2002,派罗欣更优化的药代动力学,*根据患者体重有所不同；不因患体重不同而改变。,1. Perry CM, et al. Drugs. 2001; 61(15): 2263-88. 2. Glue P, et al. Clin Pharmacol The
4、r. 2000; 68(5): 556-67. 3. PEG-Intron PDR. 4. ROFERON-A PDR. 5. Reddy KR. Ann Pharmacother. 2000; 34(7-8): 915-23. 6. PEGASYS处方资料. 7. INTRON A PDR.,PEG IFN-2b 1周1次给药4,派罗欣1周1次给药,普通干扰素1周3次给药，血药波动极其明显3,血药浓度,小时,0,24,48,72,96,120,144,168,1.0 mg/kg qw,1.5 mg/kg qw,1. Algranati. Hepatology. 1999;30(suppl 1
5、):190A; 2. Modi. Hepatology. 2000;32(suppl 2):394A; 3. Kozlowski. BioDrugs. 2001;15(7):419-429; 4. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5): 556-67.,小时,0,24,48,72,96,120,144,168,血药浓度,首次给药后1,到达稳态时2,派罗欣更稳定的血药浓度,HCV RNA 水平相对于基线值 的平均变化 (log10),治疗天数,1. Reesink H, et al. 41st EASL 2006; Abstract 73
6、7; 2. Zeuzem S, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 201,5,10,15,0,0.5,0,1,1.5,0.5,1.5,5,10,15,0,0,1,派罗欣,Peg-IFN-2b (12KD),派罗欣更持久的病毒抑制作用,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.,基因1型,基因2/3型,SVR (%),43%,56%,33%,41%,65%,81%,58%,74%,0,20,40,60,80,100,拷贝/mL,拷贝/mL,拷贝/mL,拷贝/mL,普通干扰素 3 MIU + 1000/1200
7、mg 利巴韦林 (n = 428) 派罗欣 180 g + 1000/1200 mg 利巴韦林 (n = 437),2 x 106,2 x 106,2 x 106,2 x 106,Fried研究,派罗欣+RBV联合方案是慢性丙肝临床治疗的里程碑,2002,84%,79%,0,20,40,60,SVR (%),基因1型,80,81%,80%,100,基因2/3型,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,96 144 99 153,LD=利巴韦林800 mg/天 SD=利巴韦林1000/1200 mg/天,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004;
8、 140: 346,派罗欣180 g + 利巴韦林,29%,41%,42%,52%,n= 101 118 250 271,派罗欣180 g+利巴韦林10001200 mg/天治疗48周是基因1型的优化治疗方案 基因2/3型患者只要24周疗程，800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效,Hadziyannis研究,2002,Hadziyannis研究首次系统阐述不同基因型患者的规范用药方案,完善用药方案是提高SVR率的关键,选择合适的药物,更优化的药代动力学和病毒动力学,更强的病毒清除能力,提高患者依从性,维持足够疗程和药物暴露剂量,预防突破和复发,提高SVR率,SVR率 RR, 95%
9、CI,IFN+RBV更好,PEG-IFN+RBV更好,0.5,1,2,5,10,派罗欣+RBV vs. 普通INF+RBV,Ma Line et al.,Chen Meihong et al.,Jiang Tianjun et al.,Liu Yinghui et al.,亚组汇总分析,P0.0001,PEG-IFN -2b+RBV vs. 普通INF+RBV,亚组汇总分析,P=0.23,总体分析,P=0.003,3.04 1.55, 5.96,2.74 1.34, 5.62,1.55 0.99, 2.42,2.78 1.30, 5.94,2.26 1.56, 3.26,1.21 0.89,
10、1.63,1.76 1.21, 2.56,Zhao SH, et al. Int J Clin Pract. 2009; 63(9): 1334-9.,派罗欣治疗中国慢性丙肝患者的SVR率显著优于普通IFN,PEG-IFN+RBV vs. 普通INF+RBV,荟萃分析,PEG-IFN -2b治疗中国慢性丙肝患者的SVR率与普通IFN无显著差异,IFN+RBV更好,PEG-IFN+RBV更好,0.5,1,2,5,10,Zhao SH, et al. Int J Clin Pract. 2009; 63(9): 1334-9.,派罗欣+RBV vs. 普通INF+RBV,亚组汇总分析,P0.000
11、1,PEG-IFN -2b+RBV vs. 普通INF+RBV,Fan Wanhu et al.,Zhou Bingxi et al.,Yu Shuli et al.,亚组汇总分析,P=0.23,总体分析,P=0.003,2.26 1.56, 3.26,1.24 0.86, 1.77,1.91 0.90, 4.06,1.00 0.68, 1.46,1.21 0.89, 1.63,1.76 1.21, 2.56,PEG-IFN+RBV vs. 普通INF+RBV,SVR率 RR, 95% CI,荟萃分析,基因2/3型 (5项研究汇总),基因1/4型 (6项研究汇总),总体患者 (8项研究汇总),
12、Risk Ratio,Awad T, et al. Hepatology. 2010; 51(4): 1176-84.,1.2,1.4,1.6,派罗欣疗效更好,Peg-IFN-2b疗效更好,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,RR=1.21, 95% CI (1.03-1.42),RR=1.11, 95% CI (1.02-1.22),RR=1.11, 95% CI (1.04-1.19),派罗欣Cochrane荟萃分析,派罗欣对所有基因型患者的临床疗效均显著优于PEG-IFN -2b,60%,0,10,20,30,40,SVR率(%),50,4%,总体,37%,Backus et al.
13、 Hepatology 2007;46:37-47.,60-79%,60,P0.001,基因1型,93/ 2556,用药依从性对SVR率的重要影响PEG-IFN的剂量,80-99%,100%,15%,68/ 451,254/ 692,51%,1136/ 2245,P0.001,3%,69/ 2273,11%,42/ 394,35%,207/ 590,44%,655/ 1498,用药依从性对SVR率的重要影响利巴韦林累积暴露剂量,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90, 97 %,80-97 %, 60-80 %,0-60 %,总体 n=427,SVR率,复发率,Reddy K
14、R et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007,P= 0.0006,完成治疗的基因1型患者,SVR (%),67%,36%,69%,65%,52%,n=,4,利巴韦林累计剂量的水平 (13-48周),变化趋势 P = 0.0103,6080%,60%,146*,45,16,211,Reddy K et al. EASL April 13-17, 2005. Paris, France Abstract 596,1348周的利巴韦林累积剂量对基因1型患者SVR的影响,总体,97%,8097%,治疗中利巴韦林减量原则不宜减量过快(建议200 mg/次),慢性丙肝抗病
15、毒治疗的优化方案,派罗欣的分子特性决定其具有根本性的临床优势 更好的药代动力学 更好的病毒抑制作用 更好的临床疗效 利巴韦林发挥不可或缺的协同作用 坚持足量足疗程用药 必要时小幅度减量,国内、外指南均推荐派罗欣+RBV作为丙肝初治患者临床首选用药,丙型肝炎防治指南. 肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会. 2004.,2004 AASLD. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Strader DB, et al. Hepatology. 2009 AASLD. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update. Ghany MG, et al. Hepatology.,临床讨论,目前您推荐给慢性丙肝初治患者的治疗方案是：,A、PEG-IFN/利巴韦林 B、IFN/利巴韦林,派罗欣治疗中国慢性丙肝初治患者疗效显著优于普通干扰素,大多数慢性丙肝初治
