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1、广谱抗生素,一、概述,1.定义 广谱抗生素是抗菌范围广泛的抗生素。不仅能强力抑制大部分革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，而且能抑制立克次体、螺旋体和某些原虫。但在使用中，由于体内微生物群的正常平衡被打破，可能出现念珠菌等不敏感微生物的附加感染。 2.分类 （1）四环素类 （2）氯霉素类,二、四环素类,1.定义 四环素类为一类具有共同多环并四苯羧基酰胺母核(如下图所示)的衍生物，仅在5、6、7位取代基有所不同。它们对革兰氏阳性菌、阴性菌、螺旋体、立克次氏体、支原体、衣原体、原虫（球虫、阿米巴原虫）等均可产生抑制作用。,四环素类的化学结构,2.分类,四环素类可分为天然品和半合成品。 （1）天然品由不同链
2、霉素的培养液中提取获得，有四环素、土霉素、金霉素和去甲金霉素（地美环素）。 （2）半合成品为半合成衍生物，有多西环素、美他环素（甲烯土霉素）和米诺环素（二甲胺四环素）等。,3.理化性质 本类抗生素为两性化合物，可与酸、碱形成盐。因其在酸性液中较稳定而在碱性液中易破坏，故临床常用其盐酸盐。半合成品脂溶性天然品。,4.体内过程（1） 天然品：口服吸收不完全，食物、胃肠pH(抗酸药、抑制胃酸分泌药可降低药物溶解度而抑制其吸收)、2或3价金属离子可影响其吸收；口服吸收有限量(0.5g/次)；分布较广(血浆蛋白结合率20%30%；易入胸、腹腔，胎儿循环，乳汁，胆汁中浓度为血药浓度的1020倍，易沉积于新
3、形成的骨、牙中，但难入脑脊液(为血药浓度的10%)；主以原形经肾排泄。,4.体内过程（2）,半合成品：脂溶性高，口服吸收完全；分布广，脑脊液中浓度较高；主经肝代谢后随胆汁排泄，尿中原形少。,5.作用机理,（1）抑制菌体蛋白质合成（作用于30S亚基，抑制70s始动复合物的形成及aa-tRNA进入A位，阻止肽链延伸）。 （2）尚可增加细菌胞膜通透性。 特点：快速抑菌剂（低抑高杀）。 耐药性：缓慢。天然品间完全交叉耐药，但对天然品耐药者对半合成品仍敏感。 耐药机理： （1）增强核糖体保护蛋白基因表达 （2）细菌对本类药物的摄入减少或增加泵出。 （3）产生灭活酶,6.临床应用,（1）包括耐药金葡菌在内
4、的轻、中度细菌感染；对霍乱、布氏杆菌病、鼠疫、幽门螺杆菌感染可作首选药(一般选多西环素)。 （2）放线菌病可作次选药。 （3）支原体肺炎；斑疹伤寒、恙虫病(立克次氏体)；鹦鹉热、性病性淋巴肉芽肿(衣原体)，可作首选药。螺旋体感染可作次选药。 （4）可用于轻度阿米巴痢疾，选用土霉素(疗效优于其它四环素类药)。,7.不良反应,本类药物常用盐酸盐，具有刺激性，肌肉注射可产生局部炎症。 （1）胃肠道反应：剂量过大或使用时间稍长时，极易引起成年草食动物肠道菌群紊乱，维生素缺乏和肝功能损害，引起动物消化机能失常，造成肠炎和腹泻。 （2）易造成二重感染：敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖引起。患二重感染时应注
5、意真菌的危害，必要时应用制霉菌素等加以治疗。 （3）对骨、牙齿生长的影响：该抗生素可沉积于骨、牙，与Ca2+结合致骨骼、牙齿发育不全，发育障碍，牙齿变黄。,土霉素,又名氧四环素。由土壤链霉素的培养液中提取获得。 （1）理化性质 淡黄色的结晶性或无定形粉末；在日光下颜色变暗，在碱性溶液中易破坏失效。在水中极微溶解，易溶于稀酸、稀碱。常用其盐酸盐，为黄色结晶性粉末，性状稳定，易溶于水，水溶液不稳定，宜现用现配。其10水溶液的pH为2.32.9。,（2）药动学,内服吸收均不规则、不完全，主要在小肠的上段被吸收。胃肠道内的镁、钙、铝、铁、锌、锰等多价金属离子，能与本品形成难溶的鳌合物，而使药物吸收减少
6、，因此不宜与含有多价金属离子的药品或饲料、乳制品共服。内服后，约24h血药浓度达峰值。反刍兽不宜内服给药，原因是吸收差，血液难于达到治疗浓度，并且能抑制胃内微生物的活性。吸收后在体内分布广泛，易渗入胸、腹腔和乳汁；亦能通过胎盘屏障进入胎儿循环；但在脑脊液的浓度低。体内储存于胆、脾，尤其易沉积于骨骼和牙齿；可在肝内浓缩，经胆汁分泌，胆汁的药物浓度约为血中的1020倍。,（3）药理作用,广谱抗生素，起抑菌作用。除对革兰氏阳性菌和阴性菌有作用外，对立克次氏体、衣原体、支原体、螺旋体、放线菌和某些原虫亦有抑菌作用。在革兰氏阳性菌中，对葡萄球菌、溶血性链球菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌和梭状芽孢杆菌等的作用较
7、强，但其他作用不如青霉素类和头孢菌素类；在革兰氏阴性菌中，对大肠杆菌、沙门氏菌、布鲁氏菌和巴氏杆菌等较敏感，而作用不如氨基糖苷类和氯霉素类。,（4）不良反应,局部刺激：本品盐酸盐水溶液属强酸性，刺激性大，最好不要采用肌注给药。 二重感染：成年草食动物内服后，剂量过大或；疗程过长时，易引起肠道菌群紊乱，导致消化机能失常，造成肠炎并形成二重感染。,四环素,（1）理化性质 其盐酸盐为黄色结晶性粉末，无臭，味苦，有引湿性。可溶于水、乙醇，不溶于乙醚、丙酮和氯仿，在潮湿空气中、强阳光照射下色变暗。 （2）药动学 内服后血药浓度较土霉素或金霉素高，对组织的渗透率较高，易透入胸腹腔，胎畜循环和乳汁。静注四环
8、素在动物体内的半衰期（h）为: 马5.8, 牛45.5, 羊5.7，猪3.6, 犬和猫56, 兔2, 鸡2.8。,（3）作用与应用,与土霉素相似，但对G-的作用较强，对G+球菌，如葡萄球菌的作用则不如金霉素。 金霉素 （1）理化性质 由链霉素的培养液中所制得。常用其盐酸盐，为金黄色或黄色结晶。遇光色渐深。在水或乙醇中微溶。其水溶液不稳定，浓度超过1即析出。在37放置5h,效价降低50。,（2）作用与应用,与土霉素相似。在火鸡、犊牛得半衰期分别为0.88、8.38.9h。本品对耐青霉素得金葡菌感染得疗效优于土霉素和四环素。 （3）用法与用量 内服：一次量，每1kg体重，猪、驹、犊、羔羊1025m
9、g。2次/d。 混饲：每1000kg饲料；猪300600g；一般不超过5d。,多西环素,又名脱氧土霉素、强力霉素。 （1）理化性质 其盐酸盐为淡黄色或黄色结晶性粉末。易溶于水，微溶于乙醇。1水溶液得pH为23。本品得pKa为3.5，7.7和9.5。,（2）体内过程,本品内服后吸收迅速，生物利用度高，犊牛用牛奶代替品同时内服的生物利用度为70，维持有效血药浓度时间长，对组织渗透力强，分布广泛，易浸入细胞内。原形部分大部分经胆汁排如肠道又再吸收，而有显著的肝肠循环。本品在肝内大部分以结合或络合方式灭火，再经胆汁分泌入肠道，随粪便排出，因而对胃肠菌群及动物的消化机能无明显持续时间较长。在动物体内的半
10、衰期（h）是：奶牛9.2，犊牛9.514.9，山羊16.6，猪4.04，犬710.4，猫4.6。,（3）作用与应用,抗菌谱与其他四环素类相似，体内、外抗菌活性较土霉素、四环素强。细菌对本品与土霉素、四环素等存在交叉耐药性。 主要治疗畜禽的支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病等。本品在四环素类中毒性最小，但有报道给马属动物静脉注射可致心律不齐、虚脱和死亡。,(4) 注意事项,a.多西环素与肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠等同时用药，可使其半衰期缩短，并使血药浓度降低而影响疗效，因此应调整多西环素的剂量。 b.可干扰青霉素的杀菌作用，应避免与青霉素合用。 c.本品可抑制血浆凝血酶原的活性，所以接受抗凝治
11、疗的患者需调整抗凝药的剂量。 d.使用本品时不能联合用铝、钙、镁、铁等金属离子药物。,（5）用法与用量,内服：一次量，每1kg体重，猪、驹、犊、羔羊35mg；犬、猫510mg；禽1525mg。1次/d，连用35d。 混饲：每1000kg饲料；猪150250g；禽100200g。 混饮：每1L水，猪100150mg；禽50100mg。,三、氯霉素类,本类抗生素包括氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考。 氯霉素 （1）理化性质 由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素，是第一个可用人工合成的抗生素，具有左旋光学活性。为白色针状或微带黄绿色的针状长片状结晶或结晶性粉末。味苦。在甲醇、乙醇、丙二醇中易溶，在水中微溶。在弱酸
12、性或中性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏。,（2)体内过程1 a.吸收：口服吸收迅速、完全，2h达血药峰浓度，有效血药浓度维持68h，4次/d。反刍动物的胃肠内易受微生物破坏，药物浓度不能达到有效浓度。肌注给药，吸收较慢，主要在局部滞留。但琥珀氯霉素水溶性好，肌注吸收迅速，消除亦快。,（2)体内过程2,b.分布：吸收后迅速分布于全身各组织和体液。易通过血脑屏障及胎盘屏障，脑脊液浓度可达血浓度的3565%，可用于细菌性脑膜炎。 c.代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合，其它小部分讲解为芳香胺而失活。当肝功能降低时，可蓄积中毒。 d.排泄：约10%以原形从尿中排出，对尿路感染有效。肾功能障碍时可致蓄
13、积性中毒。,（2）作用用途,抗菌谱： 1.多数细菌敏感：其中对G+杆菌、球菌青霉素、四环素类；对G-杆菌中的伤寒、副伤寒杆菌，流感杆菌，百日咳杆菌，痢疾杆菌作用很强，其它则氨基甙类，四环素类；多数厌氧菌敏感；但对绿脓杆菌、结核杆菌无效。 2. 对砂眼衣原体作用较强。对立克次氏体、支原体、衣原体、螺旋体四环素类。,（3）作用机理,机理：通过抑制细菌蛋白质合成呈现强的抑制作用，它对70S核蛋白体有效，而对80S核蛋白体无作用。氯霉素可与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。因其作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用，不合用。 特点：快
14、速抑菌剂。 耐药性：缓慢且不稳定，但停药后可自行消失。（大肠杆菌痢疾杆菌、变形杆菌多见；伤寒、副伤寒杆菌，金葡菌少见）。 耐药机理： 1.产生钝化酶(氯霉素乙酰转移酶)； 2.降低胞膜的通透性，使菌体内药物浓度降低。,(4)临床应用,兽医临床上，氯霉素对多种感染有治疗作用，对肠道感染，如幼畜副伤寒、家禽副伤寒及幼畜沙门氏菌病疗效显著。同时本品还可用于局部抗感染，如子宫炎、乳腺炎、传染性角膜炎等。 a.主要用于肠道感染，特别是沙门氏菌感染，为沙门氏菌感染的首选药物； b.对子宫炎、乳腺炎等局部感染有效。,（5）不良反应,a.抑制骨髓造血机能可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关。表现症
15、状为可逆性的血细胞减少和不可逆的再生障碍性贫血。 b.能够抑制记忆性的免疫应答反应，故动物接种疫苗期禁用。 c.为肝微粒体药酶的抑制剂，能明显减慢其他药物代谢，从而延长其他药物效果亦能增强其他药物毒性。 d.产生胃肠道反应和二重感染。,氟苯尼考,又名氟甲砜霉素,（1）理化性质,系甲砜霉素的单氟衍生物，为白色或类白色结晶性粉末。无臭。在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中极微溶解。 （2）体内过程 禽内服肌注本品吸收快，体内分布较广，半衰期长，能维持较长时间的有效血药浓度。肉鸡、犊牛内服的生物利用度分别为55.3、88；猪内服几乎完全吸收。牛静脉注射及肌肉注射半衰期
16、分别为2.6、18.3h；猪静注及肌注的半衰期分别为6.7、17.2h；大多数药物以原形（5065）从尿中排出。,（3）作用与应用,属动物专用广谱抗生素。抗菌谱与氯霉素相似，但抗菌活性优于氯霉素和甲砜霉素。对猪胸膜肺炎放线杆菌的最小抑菌浓度为0.21.56g/ml。对耐氯霉素和甲砜霉素的大肠杆菌、沙门氏菌、克雷白菌亦有效。 主要用于牛、猪、鸡和鱼类的细菌性疾病，如牛的呼吸道感染，乳腺炎；猪传染性胸膜肺炎、黄痢、白痢；鸡大肠杆菌病、霍乱等。,（4）不良反应,不引起骨髓抑制或再生障碍性贫血，但有胚胎毒性，故妊娠动物禁用。 （5）用法与用量 内服：一次量，每1kg体重，猪、鸡2030mg，2次/d，连用35d； 肌肉注射：一次量，每1kg体重，猪、鸡20mg，1次/2d，连用2次,（6）注意事项1,a.本品不宜与大环内酯类、林可胺类及双萜类半合成抗生素泰妙菌素（枝原净）联合用药，合用时可产生拮抗作用。 b.本品不可与内酯胺类（如青霉素类、头孢菌素类）及氟喹诺酮类（如恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等）联合用药，因本品是抑制细菌蛋白质合成的速效抑菌剂，后者属繁殖期速效杀菌剂。在前者的作用下
