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1、难治性肾病综合征治疗应注意问题,赵明辉 北京大学第一医院肾内科 北京大学肾脏病研究所,内容,概述 什么是难治性肾病综合征 造成“难治”的原因 难治性肾病综合征治疗进展,肾病综合征的分类和常见病因,激素敏感型,单次发病-迅速缓解 如6周仍效果差，应肾活检 复发 不常复发 头6个月内1次，1年内3次 经常复发 6个月内2次，1年内3次,激素依赖Steroid dependent,激素有效 减量中复发 停用激素2周内复发,激素抵抗型,激素治疗无效 儿童：8周 成人：12周 FSGS：16周? 根据病理类型决定进一步治疗,原发性肾病综合征(临床诊断),儿童及青少年,中、老年,单纯性肾病综合征,肾病综合
2、征 伴肾炎综合征,(P)规范化治疗,有效812周后 按规范撤药,激素 无效 抵抗,激素依赖,稳定,除外可逆因素,肾活检,定期复查 UP, BP, RF,肾活检、临床-病理确诊,MCD 轻系摸,MN FSGS,MPGN,激素和免疫抑制剂,“难治”的可逆性诱因,有合并症 感染 血栓栓塞合并症 蛋白质代谢紊乱? 急性肾衰竭 治疗方案 糖皮质激素应用中的问题,感染,痤疮 局部治疗为主：碘酒和酒精 隐性感染 口腔、肛周脓肿等：切开引流 特发性腹膜炎 压痛（-），反跳痛（+），腹水WBC 去除感染,合并症及其治疗1,肾病综合征血栓栓塞,程蕙芳等。中华医学杂志 1992；72（7）：416-419,合并症及
3、其治疗2,肾静脉血栓形成的分布,程蕙芳等。中华医学杂志 1992；72（7）：416-419,肾静脉血栓形成的分布,二级以下分支血栓形成不影响激素的疗效,蛋白质营养不良,机体抵抗力差 蛋白结合物质的丢失：如激素类 甲状腺激素：影响对激素的敏感性 生长激素：长期缺乏可影响生长,合并症及其治疗3,急性肾衰竭,肾病综合征合并特发性ARF 肾前性氮质血症 严重水肿 血容量相对不足 实际GFR小于50ml/min 应用利尿剂 应用ACEI和/或NSAID,合并症及其治疗4,利尿剂,噻嗪类利尿剂，如氢氯噻嗪 可降低肾小球滤过率（GFR） 袢利尿剂 不影响肾小球滤过率,进一步降低有效血容量 有效扩容前提下使
4、用,渗透性利尿剂,一过性提高血浆胶体渗透压，回吸组织中水分 肾小管内液高渗，减少水、钠重吸收 常用不含钠的低分子右旋糖酐和706代血浆 分子量为2.54.5万Da 250ml 静点，一般不超过每周2次 随后加用袢利尿剂可增强利尿效果 少尿患者慎用 可与肾小管TH蛋白形成管型，阻塞肾小管，诱发“渗透性肾病”，导致急性肾衰竭,使用血浆制品注意事项,输入的蛋白多于24 48小时内由尿中排出 肾小球高滤过 肾小管高代谢 肾病综合征应慎用 有心脏病者慎用 心力衰竭 传染疾病,影响激素疗效 损害肾功能,只用于顽固性水肿，其它利尿措施无效时使用,减少尿蛋白的药物,持续大量蛋白尿影响肾功能 肾小球高滤过 加重
5、肾小管-间质损伤 促进肾小球硬化 肾病综合征不推荐首选ACEI 降低肾小球内压 可降低肾小球滤过率（特别是血容量不足、应用利尿剂和NSAID时） NSAID 收缩入球小动脉，降低肾小球内压,肾小球,包曼氏囊,入球小动脉,出球小动脉,“难治”的可逆性诱因,有合并症 感染 血栓栓塞合并症 蛋白质代谢紊乱? 急性肾衰竭 治疗方案 糖皮质激素应用中的问题,糖皮质激素应用的注意事项,有效后撤药过快 疗程不足 足疗程后撤药过快 严重水肿 糖皮质激素片剂不能有效吸收 静脉制剂：MP-40mg/d 肝功能差 强的松龙,临床常用各种糖皮质激素的特点,*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化,联合用药对糖皮质激素药
6、物代谢的影响,其他经常使用的药物?!,糖皮质激素药物代谢异常的处理,高清除、对激素无效、无明显副作用 停用干扰药物而不是激素加量，不然达不到治疗浓度 联合应用癫痫药物，MP强的松（龙） 分次服药 长效制剂,肾病综合征，大量蛋白尿状态下，联合应用ACEI、利尿剂和/或NSAID可引起肾前性氮质血症，对激素不敏感,去除诱因,继续肾病综合征的免疫抑制治疗,有效,难治,难治性肾病综合征的治疗（MCD和MsPGN）,糖皮质激素 细胞毒药物 环磷酰胺 环孢素A FK506 吗替麦考酚酯 来氟咪特,原发性肾病综合征(临床诊断),儿童及青少年,中、老年,单纯性肾病综合征,肾病综合征 伴肾炎综合征,(P)规范化
7、治疗,有效812周后 按规范撤药,激素 无效 抵抗,激素依赖,稳定,除外可逆因素,肾活检,定期复查 UP, BP, RF,肾活检、临床-病理确诊,MCD 轻系摸,MN FSGS,MPGN,激素和免疫抑制剂,应用强的松治疗的方案,起始足量 1mg/kgd口服812周，一般40 60mg/d 慢减 足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更慢 长期 以最小有效剂量（10mg/d）维持半年左右,细胞毒及免疫抑制剂作用机理,烷化剂 B淋巴细胞 T淋巴细胞,MMF,环孢素A FK506,DNA和RNA 从头合成,LEF,体细胞,calcineurin,环磷酰胺（CTX）,原理 肾脏排泄（95%） 用
8、法：用于原发和继发性肾脏病 1-2mg/kg/d，Bid 0. 5-1.0g/m2BSA, iv Ccr30ml/min，0. 5g/m2BSA,肝脏,羟化酶,CTX,丙烯醛,结合DNA,磷酸酰胺氮芥,膀胱毒性,转录和翻译,瘤可宁（苯丁酸氮芥）,原理 国外治疗难治性肾病综合征有效 本科用于治疗MN效果差 可维持用药 剂量：0.1-0.2mg/kg/d,瘤可宁,苯乙酸氮芥,结合DNA,转录和翻译,CTX和瘤可宁临床应用的注意事项,胃肠道症状较常见 性腺抑制与累计剂量和年龄相关 骨髓抑植，血液系统恶性肿瘤发生率 监测血常规 肝损害 监测肝功能 CTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤 充分水化 2-巯基乙烷
9、硫酸盐（MESNA）: 中和丙烯醛，剂量为CTX的20% 终生监测尿常规,Immunophilin (亲免素) 结合剂,Immunophilin可结合一系列免疫抑制剂 环孢素A（CsA） 普乐可复（ FK506, tacrolimus） 雷帕霉素（rapamycin, sirolimus）,Immunophilins,Cyclophilins：结合CsA FK506 结合蛋白（FKBPs) 结合FK506和雷帕霉素 Parvulins,Calcineurin（钙调磷酸酶）,CsA/cyclophilin和FK506/FKBPs的靶点 CsA和FK506属于Calcineurin抑制剂,Calc
10、ineurin,CsA/CyP FK506/KFBPs,-,TCR,Src, Syk, Adaptors,PLC,Ca 2+,NFAT,MEF2,NFB,T-cell activation,Cytokine gene transcription,CsA和FK506的特点比较,Cyclosporine Cyclic undecapeptide Binds cyclophilins Does not bind FKBPs Inhibitor of calcineurin phosphatase activity Inhibitor of cyclophilin rotamase activity
11、Regulate gene transcription,Tacrolimus Macrolide antibiotic Binds FKBPs Does not bind cyclophilins Inhibitor of calcineurin phosphatase activity Inhibitor of FKBP rotamase activity Regulate gene transcription,环孢素,二线药物 用于难治性肾病综合征 用法 5mg/kgd，分2次口服 血浓度谷值100-200ng/ml 2-3个月后缓慢减量 共服半年左右,副作用 肾毒性 肝毒性 高血压 高尿
12、酸 多毛 牙龈增生 价格昂贵,CyA的肾毒性,血管损伤（内皮细胞损伤） 血管收缩（肾素产生、释放增多） 系统性高血压 肾内血管收缩 肾脏低灌注、低滤过 慢性CsA肾病,PTC,间质成纤维细胞,CyA,+,+,TGF,Tubulotoxicity,间质纤维化,Collagen Synthesis,MMP Activity,ACEI,-,IGF-I,-,FK506,已经应用于器官移植 系统性红斑狼疮和狼疮肾炎 国内多家临床观察 难治性肾病综合征 北大医院已经启动膜性肾病的临床观察,FK506治疗狼疮肾炎的初步观察,5例弥漫增殖性狼疮肾炎 FK506 开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d 维持药
13、物全血浓度（2-15ng/ml） 强的松 初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量， 6个月减至10mg/d-15mg/d 观察6个月,刘玉春等。中国实用内科 2004,疗效及安全性,2例完全缓解，3例部分缓解 SLEDAI：181.22下降为42.83 血清白蛋白全部恢复正常：早 尿蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。 肾功能恢复或保持正常 4例重复肾活检，AI由15.254.92显著下降为3.251.71 副作用：3例ALT升高、2例出现胃肠道症状、2例血糖升高、1例肺部感染，均为一过性。,刘玉春等。中国实用内科 2004,治疗前后肾脏病理的变化（6月）,治疗前,治疗前,治疗后,吗替麦考酚酯
14、（MMF）,免疫抑制剂，二线用药 选择性抑制T、B淋巴细胞 近期短期治疗肾病综合征的初步经验 对于激素依赖型、激素抵抗型有效 可使激素顺利撤下 副作用可耐受 价格昂贵,吗替麦考酚酯（MMF）,高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂 抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,作用机理,MMF,MPA,IMPDH,De novo purine synthesis,-,-,MMF联合激素治疗轻微病变,赵明辉等 中华医学杂志 2001；81（9）：528-531 Zhao et al. Nephrology 2003;8(3)105-109,18例轻微病变患者的起效时间,赵明
15、辉等 中华医学杂志 2001；81（9）：528-531 Zhao et al. Nephrology 2003;8(3)105-109,MMF联合激素治疗膜性肾病,赵明辉等 中华医学杂志 2001；81（9）：528-531,12/18例膜性肾病患者的起效时间,赵明辉等 中华医学杂志 2001；81（9）：528-531,MMF联合激素治疗FSGS和MPGN,赵明辉等 中华医学杂志 2001；81（9）：528-531,不能耐受的副作用,血红蛋白下降 1人在第四周退出观察 Hb由11.1g/dl 降至 8.9dl 停用MMF后Hb在1 周内恢复至 14.0g/dl,结 论,MMF是一种治疗原
16、发性肾病综合征较为安全、有效的免疫抑制剂（半年的经验） 非首选，二线用药,46例活检证实原发性肾小球病 接受MMF作为附加治疗或主要治疗3月 对治疗开始及结束时中位数UP/C及Scr进行比较 UP/C从4.7(range0.1,20.3) 1.1(0.1,14.3;P0.001) Scr 1.3 1.2mg/dl(NS) Salb 3.4 4.1g/L(P0.001) Schol 270 220mg/dl(P0.001),Choimc and Briggs WA. Kidney Int 2002,MCD 5/6激素依赖患者激素被撤除 MN 17例中位数UP/C从7.3（0.1，18.5） 1.5（0.1，14.3）P=0.001 Scr无明显改变 结论：经验性MMF治疗在大多数
