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1、Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,1,灭菌 验证和确认的要求,Mrs Robyn Isaacson,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,2,灭菌 概述,目标 讨论“无菌”的定义 简要地阐述灭菌的方法 以湿热灭菌为例，阐述灭菌过程/程序验证需要采用的方法 灭菌的日
2、常监控及控制 对其它灭菌法特殊问题的综述性讨论,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,3,无菌产品 概述,有些药品必须是无菌的 注射剂、眼用制剂、灌洗液、血液透析 有二类无菌药品 最终灭菌产品（可在其最终容器中灭菌的产品） 不能最终灭菌且须以无菌制造工艺生产的产品,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing
3、, November 2009 *,5,“无菌”的定义,MICROBIAL INACTIVATION,N,t,= N,o,e,-kt,0,200,400,600,800,1000,1200,Time,No of surviving organisms,-2.00,-1.50,-1.00,-0.50,0.00,0.50,1.00,1.50,2.00,2.50,3.00,3.50,No remaining,Log No remaining,No remaining,1000,368,135,50,18,7,2,1,0,0,0,Log No remaining,3.00,2.57,2.13,1.70
4、,1.26,0.83,0.39,-0.04,-0.47,-0.91,-1.34,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,微生物的灭活,微生物存活数,微生物残存数 微生物残存数的对数,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,6,“无菌”的定义,D值 使微生物下降一个对数单位(杀灭90%)所需的时间或剂量,D-Value,用“D值”来表示微生物的耐热性/耐受性,Manufacture of sterile medicines Ad
5、vanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,7,“无菌”的定义,一个灭菌程序/过程必须赋予（产品）百万分之一的无菌保证水平 (10-6) 百万分之一（10-6）是无法测试的 灭菌过程将微生物降低至零，加上一个安全因子，使微生物再获得6个对数单位的下降值，这样就达到了所需的无菌保证水平,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,8,“无菌”的定义,
6、举例 初始菌的污染水平(生物负荷)为100时，灭菌过程必须使活菌下降8个对数单位 这需要8个D值（如微生物的D为2 分钟，则8x2=16分钟），才能使微生物下降8个对数单位，无菌保证水平达到10-6) ( Z点 ),Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,9,灭菌 概述,常用的灭菌方法 湿热灭菌 干热灭菌 气体灭菌 (环氧乙烷-Ethylene oxide) 辐射灭菌 (伽马/Gamma 或电子流) 过滤 其它 紫外, 蒸汽和甲醛过
7、氧化氢,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,10,湿热灭菌,饱和蒸汽 常用程序： 121 ，15 分钟 134 ，3 分钟 可采用其它较低温度和较长时间的程序（如115 30分钟） 这些方法可用于： 水性注射剂，眼用制剂、灌洗液、血液透析剂和无菌制造工艺中采用的设备的灭菌,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Na
8、njing, November 2009 *,11,湿热灭菌,不适用于非水性/干粉类制剂的灭菌 它是灭菌的首选方法,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,12,干热灭菌,杀灭是一个氧化过程 需要高的温度和长的灭菌时间 典型的程序： 160，120 分钟 170，60 分钟 180，30 分钟 玻璃小瓶干热灭菌用的隧道灭菌器，可采用高得多的温度（ 300 ）和很短的时间,Manufacture of sterile medicine
9、s Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,13,干热灭菌,用于： 玻璃器皿、无菌制造工艺中用的容器、非水性热稳定性粉未及液体（油类） 还可以用于玻璃器具的去热原 (250) (热原 存在于某些细菌的细胞壁，进入人体后能导致发烧的物质),Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,14,环氧乙烷气体,二种均可：或是纯的，也可以是与其它惰性气
10、体的混合物 需要水分/湿度 是一个复杂的过程 典型的程序 1-24小时 气体浓度；25-1200 mg/L 25-65； 相对湿度：30-85%,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,15,环氧乙烷灭菌,用于： 热稳定性差的容器 干粉的表面 通气要充分，降低毒性残留物,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanji
11、ng, November 2009 *,16,辐射灭菌,伽马射线由鈷60或铯137放射性核素产生，或 一电子发生器获得的加速电子 常见的剂量为25 kilograys (kGy)（千戈 ） 剂量取决于生物负荷 (不可预计的微生物的耐受性) 灭菌工艺须适当验证 用于： 干燥的药品 热稳定性差的容器 它可导致难以接受的变化,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,17,除菌过滤,将微生物从液体和气体中滤除 除菌过滤器的名义孔径：0.2
12、- 0.22 由乙酰乙酸乙酯或其它聚合材料组成 过滤材料应与被过滤液体有好的兼容性 用于大宗药液、气体及通气过滤器,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,18,验证概述,灭菌程序的选择必须考虑其对产品的适用性 最终灭菌是首选的方法 湿热灭菌（在灭菌柜内高压灭菌）是最常见的最终灭菌法 热力灭菌不应对产品带来不良影响 必须确立容器/密封件的完好性/可靠性 被灭菌品如是密封的，它应含水，或材料可排除空气并让蒸汽穿透 (湿热)灭菌,Man
13、ufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,19,验证方案,湿热灭菌的要求 其它灭菌法要求相似 每个灭菌程序的验证方案应包括以下细节 产品类型、容器/密封系统灭菌的目标，所需的无菌保证水平 对时间、温度、压力、装载方式的详细说明 对所有设备及辅助系统的类型、型号、能力和运行范围的详细说明,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - N
14、anjing, November 2009 *,20,验证方案,湿热灭菌-续： 所有设备的性能，如压力表、阀门、报警系统、计时器、汽流速度/压力、冷却水流速、程序控制系统功能、门密封圈及空气阻断系统、及过滤器 监控设备和工艺性能的方法，以及实验室测试方法 负责所有灭菌阶段并最终评估的人员 (应有经验、受过必要的培训并授予应有的权力),Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,21,验证-校准,应由有资质的实验室采用适当的方法进行试验，
15、试验应有相应记录 所有仪器必须校准，例如 温度记录仪和温度探头 热电偶 夹套及腔室的压力探头 计时器 冷却水监控用的电导仪 水/蒸汽的流量计 采用冷却水时的水位指示仪 温度计，包括热电偶用的，腔室监控及实验室监控用的参照温度计,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,22,验证-校准,应对指示剂进行校验应对物理及化学指示剂进行测试，以证明它们对温度和时间的响应符合要求 生物指示剂应计数，并测试其暴热过程中对时间/温度的响应 对市售的
16、生物指示剂而言 应有计数、D值及暴热响应的检验证书*。 如企业内部定期测试，可认可测试的结果。企业自制的生物指示剂，必须全面测试其特性 (D-值、 鉴别特性) 并确认它适用于灭菌程序 所有的指示剂都应在适当的条件下，在其有效期内保存,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009 *,23,验证 程序的开发,Fo的概念 与121等效的灭菌率/杀灭率 121灭菌1分钟，相当于 Fo =1. 杀灭率在升温及降温期间可以累计 一个热力灭菌程序的典型温度-时间曲线 121灭菌15分钟的程序，Fo 应为多少？,Manufacture of sterile medicines Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing
