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1、老年期痴呆药,一、实验设计的医学基础 老年期痴呆主要发生在55岁以上的老年人群中，其临床症状以记忆、思维、判断、计算、 识别、语言等脑高级功能明显减退，甚至人格变性，但没有意识障碍，发病缓慢，病程长为特 点。据国外统计资料，在65岁以上的老年人中，明显痴呆者占2-5，80岁以上者增加 到15-20，如合并轻、中度痴呆进行估计，则将高于上述数字的23倍。 老年期痴呆主要包括阿尔海默型老年性痴呆(senile dementia ofthe alzheimer tape，DAT)和血管性痴呆(vasculardementia，VD)两型。两者可以单独存在，亦有并存，称混合型。其中alzheimer型
2、最为多见，据国外统计资料，约占老年期痴呆的65，占死亡原因的第四位。其确切的病因尚不清楚。目前有“老年斑学说”，老年斑主要成分为p淀粉样蛋白(pamyloidprotein，Ap)，是由淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)产生的；“神经元缺失学说”，主要涉及皮层(额叶、颞叶和顶叶)、海马、基底神经节、下丘脑区，其中以基底节的胆碱能神经元缺失最为明显；“神经纤维缠结学说”，“神经递质异常学说”，主要表现为胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性低下，乙酰胆碱(Ach)含量减少，M胆碱受体密度降低，其他如去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和许多肽类也常有异常。此外SDA
3、T与遗传和外伤也有关，在SDAT病人亲属中发病的危险性高于一般人群，并发现SDAT组有脑外伤者多于对照组。,有关老年期痴呆的治疗：痴呆早期，应进行及时的对因对症治疗，是可以缓解症状，并能阻止痴呆进一步发展成严重痴呆。西医治疗目前常采用“脑代谢活化剂”如：甲氯芬酯(氯酯醒)、都可喜、喜得镇、活脑灵、吡拉西坦(脑复康)、脑活素等。“改善脑血流药物”如桂利嗪(脑益嗪)、氟桂利嗪(西比灵)、尼卡地平、尼莫地平、川芎嗪、曲克芦丁(维脑路通)等。常因疗效不满意，毒副反应大或价格昂贵，患者难以坚持用药。 中医学认为，老年期痴呆多由下元虚衰，气血匮乏、肾精不足，髓海空虚，脾虚湿滞痰蕴，气虚血瘀情忧等因素所致。
4、病位在脑，与心、肾、肝、脾虚衰密切相关，多属本虚标实证。本虚为气虚髓少，致使行血布津不利，标实为血瘀痰阻致神明失养，清窍不利。辨证分型为“气滞血瘀型”、“髓海不足型”、“痰浊阻窍型”、“肝肾亏虚型”、“脾肾亏虚型”、“心肝火旺型”，治宜用补益药、活血药、化痰开窍药等。,(2)给小鼠长时间吸入高浓度的臭氧(O3)致脑衰老动物模型：此模型造模不难，将小鼠放在臭氧发生橱内，每日使其吸臭氧12h以上，连续吸2030日，即可产生脑功能障碍，同时脑组织脂褐质、过氧化脂质含量增加。但在造模期间，小鼠食量下降，体重明显降低。因为需要特殊设备，此模型应用也不够广泛。 (3)给小鼠长期注射D半乳糖致衰老模型：采用
5、无菌注射方法，每日给小鼠皮下注射5D半乳糖o.5ml，连续68星期，可致小鼠脑功能衰退且伴有脑组织自由基损伤，使脂褐质、LPO含量升高，B型单胺氧化酶活性增加，此模型造模简单易行，不需要特殊设备，周期不算长，本模型接近自然衰老过程。 (4)加速老化小鼠模型(senescenceacceleratedmouse，SAM)：SAM是日本京都大学老年生物学系从美国杰克森研究所移人的AKR系小鼠经过20年开发成功的品种。它具有出现脱毛、被毛粗杂、活动低下、白内障、角膜浑浊、骨质疏松等早期老化特征和寿命缩短的特点。,2观察方法和指标 (1)学习记忆测定方法与指标： 小鼠一次性回避性条件反射法(跳台法与避
6、暗法)：小鼠先进行训练，24h再进行测验。以训练及测试时小鼠跳台或避暗潜伏期(s)和35min内的触电次数为观察指标，进行组间比较。当给药组潜伏期明显延长，错误次数明显减少时，说明药物有增强学习记忆的作用。试验也可用大鼠。 迷路法：进一步分电迷路法和水迷路法。常用复杂水迷路法：多数水迷路含4个盲端，终点有一高出水面的安全区。训练分A、B、C三个起步点进行，每日训练35次，连续3-5日不等。训练24h后进行测试，每只动物训练和测试均纪录到达终点的时间(到达时间)和进入盲端的次数(错误次数)，结果进行组间比较。 穿梭箱法：穿梭箱分为两等室，两室端点各安有白炽灯，箱底铜栅可以通电，灯光为条件刺激，电
7、击为非条件刺激，大鼠(或小鼠)每日训练3O-6O次。当大鼠于条件刺激时(无电击)就逃向安全室内为主动回避反应阳性。实验以主动回避反应阳性率为指标，进行组间比较。大鼠操作式条件反射：此方法训练难度较大，应用较少。,(2)其他指标的测定与观察： 脑生化指标测定：可观测全脑(小脑除外)或相关脑区(皮层、海马和基底神经节)与老年期相关的活性物质如： 神经递质和受体：Ach含量、ChAT活性、M胆碱受体密度；NE，DA的含量。老年期痴呆常有中枢胆碱能和去甲肾上腺素能及DA能神经受损，功能低下的表现。 脑组织自由基损伤程度：老年期痴呆常有相关脑区脑组织神经元细胞膜、亚细胞膜自由基损伤明显，表现为脂褐质、过
8、氧化脂质(LPO)含量增加，而处理自由基的酶类，如超氧化歧化酶(SOD)活性降低。 脑物质代谢和能量代谢观察：老年期痴呆动物模型常有脑组织蛋白质、核酸代谢低下表现，并有Na+、K+ATPase，Ca2+、Mg2+ATPase活性异常等表现。 兴奋性氨基酸及其受体水平的估测：兴奋性氨基酸，如谷氨酸、天门冬氨酸含量增加产生细胞毒作用，常可促进脑缺血缺氧病变。,神经细胞和末梢内游离钙离子含量测定：Ca2+i超负荷是造成神经细胞损伤的关键环节。Ca2+i超负荷可严重损伤神经组织，破坏脑功能。 脑病理切片检查：SDAT最显著的病理改变是神经元缺失，神经纤维缠结和淀粉样病变。大脑皮层内大量神经细胞死亡和消
9、失，使神经细胞数量明显减少，可导致脑回萎缩，以额叶(、顶叶、颞叶明显。电镜下可观察到海马和皮层部位神经元纤维缠结成螺旋状或线团状。在神经组织内，脑膜和皮层小动脉内可观察到淀粉样病变。VD则表现为相关脑区出现脑血栓及脑缺血性病理损伤，如水肿或坏死。 脑血流量测定：采用多普勒激光血流测定仪或IS型组织血流仪测定缺血区脑血流 量。 LTP测定：海马突触传递长时间增强(1Ongtermpotentiation，LTP)效应是记忆巩固过程 中神经元电生理活动的客观指标，是长时性记忆的基础。当用高频电脉冲刺激传人神经时， 则引起该神经通路上突触电位效应明显增强。该效应在停止刺激后仍保持较长时间。实验证明，
10、动物记忆强度与LTP反应有明显相关性。,3方法学评价 在神经科学领域中有关老年期痴呆的病因病理尚未搞清楚，老年期痴呆的动物模型建立和药物研究尚不够成熟。在我国有关方面的研究刚处于起步阶段，上述动物模型还不够完善，因此给新药研究带来较多的困难。中药新药研究首先应根据新药功能主治多选用几种模型。如针对SDAT可在前述1-6种模型中选择；针对VD可在后3种模型中选择。学习记忆方法属于行为药理学范畴，观察指标不够精确，标准差大，重复性差，应配合其他方法和指标，如脑的病理检查，选择适当脑生化指标，脑长时程电位测定，脑血流量等多种方法、多种指标综合评价药物的作用。,(二)阳性对照药 近年来新批准上市的防治
11、老年期痴呆的中药新药不多，已知的有“抗脑衰胶囊”，由唐山市龙山制药厂生产，主要由补益药、活血药组成，另外还含有维生素E和卵磷脂。 2OO1年4月新批准上市的主治血管性痴呆的新药有“九味益脑颗粒”，主要由益气活血药组成。有关西药可选用：“脑代谢活化剂”如：吡拉西坦(piracetam，又名脑复康)，为新型促思维记忆药，可促进大脑对磷脂和氨基酸的利用，增加脑血流量，改善脑缺血及脑损伤。吡硫醇(pyritinol，又名脑复新)，能促进脑内葡萄糖和氨基酸代谢，增加脑血流量。都可喜(duxil)，为烯丙哌三嗪3Omg和阿码碱lOmg混合片剂，本品可改善脑组织氧饱和度，使氧分压增高，且有扩张脑血管作用，促
12、进脑组织葡萄糖的氧代谢，改善脑缺血症状。他克林(tactine)，为中枢AchE可逆性抑制剂，并能激动M胆碱受体，促进单胺递质的释放和更新。烟酸占替诺(脑脉通)，改善大脑新陈代谢，扩张脑血管。此外还有脑活素、喜得镇等。,抗高血压药,一、实验设计的医学基础 高血压是指体循环动脉血压升高。一般认为血压增高主要是由于全身小动脉痉挛硬化，引起周围动脉压力增高所致，血容量和心排出量增加也可能参与高血压形成，但虽经多年研究，对高血压确切的发病机制仍无 ，临床用于治疗高血压的药物一般有利尿药，中枢a激动剂，节后神经原抑制剂，阻滞剂；钙拮抗剂；阻滞剂；血管紧张素转换抑制剂(ACE)；血管扩张剂，N阻断剂。 根
13、据中医理论推断，高血压多眩晕、头痛、心悸、脉弦、中风等症，病位多及心、肝、肾，病因病机虽较复杂，归纳起来不外肝阳上亢，气血亏虚，肾精不足，痰湿内阻，气滞血阏等方面，以肝肾阴虚为其根本。 中医治疗主要以平肝潜阳，滋补肝肾，补肾温阳，补肾养心被动风通络为主。,二、药效学研究的实验设计 (一)对高血压动物模型的治疗作用试验 1常用动物模型 (1)自发性高血压大鼠(SHR)：选择血压高于2128kPa(160mmHg)以上大鼠进行同系近亲繁殖，多代繁殖后可以获得自发性高血压大鼠(SHR)，血压一般在266kPa(200mmHg)左右。此种高血压大鼠首先由日本人培育成功，以后又培育成功一些亚种，如脑卒中
14、易感型自发性高血压大鼠，糖尿病型和肥胖型SHR等，此外还有Smirk等培育成功的新西兰种高血压大鼠(GHR)，由Bianchi等培育成功的米兰高血压种大鼠(MHR)，我国上海高血压病研究所自行繁殖出SHRSP及WKT。Dahi还培育成功盐敏感性高血压大鼠，此种大鼠服用1盐水后形成慢性高血压，盐不敏感性高血压大鼠在饮用盐水后血压不升高，此种大鼠也是研究降压药常用的病理模型。 (2)肾血管性高血压大鼠或犬：狭窄肾动脉造成肾缺血，导致肾生成肾素增加，肾素作用于循环血液中的血管紧张素原，引起血液中血管紧张素工和含量增加。血管紧张素是体内最强的缩血管物质，同时还激活肾上腺皮质分泌醛固酮，引起水盐代谢障碍
15、，造成动物高血压。 (3)内分泌型高血压大鼠：因激素药物造成动物内分泌紊乱，使体内醛固酮增加，水钠潴留，血压升高。,2观察指标 (1)血压：根据不同的实验分别测定动物的正常血压、造模后对照期的血压(1星期以上)、用药前及用药后不同时间的血压，根据不同的模型及受试物的情况决定给药前后测定血压的间隔和次数。测定方法分直接插管测压法和非插管间接测压法，前者可连续观察给药前后MAP，观察血压波型和ECG，心率，多用于各种动物的急性实验；非插管间接测压法主要用于大鼠和犬，是常用的测压法，多用于慢性实验。 (2)ECG：观察QRS波、T波、ST波、心率和心律。 (3)急性降低血压266333kPa(20-
16、25mmHg)的剂量，和已知定量比较，若有加快心率作用，求出加快心率的剂量。 (4)血流动力学指标：可在高血压动物模型上测定血流动力学指标，泵血功能主要以CO(心输出量)、CI(心脏指数)代表，收缩功能主要以LVdpdtmax(左室压力上升和下降速率)代表，前负荷以LVEDP(舒张末期压)代表，后负荷以BP(血压)、TPR(总外周阻力)代表，器官血流、脑血流主要以颈内动脉血流为代表，心脏血流以冠状动脉左前支血流为代表，外周血流以股动脉血流为代表，必要时须测肾血流。,3方法学评价 (1)自发性高血压模型(又称遗传性高血压模型)较接近人类原发性高血压，是迄今研究人类原发性高血压较为理想且首选的动物模型。我国自行繁殖出的SHRSP、SHRSR及WKT已成为研究高血压发病机制及筛选降压药物较好的动物模型，并应用于中医阴阳虚证学说的研究。在多种高血压模型中，国外SHR、DS、MHS应用较广，在我国以SHR、SHRSP应用较多，其余因血压比SHR、SHRSP低，且少见有心血管并发症故少用。自发型高血压动物虽与人类高血压病
