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1、病理性瘢痕研究进展TGF -细胞因子及信号转导,目录,一、皮肤创伤及修复的基本过程 二、皮肤创伤愈合的类型 三、瘢痕性修复过程 四、病理性瘢痕的国内外研究进展,胸部增生性瘢痕 面部增生性瘢痕,面部痤疮反复感染遗留萎缩性瘢痕,足背外伤后萎缩性瘢痕可疑鳞状上皮癌,皮肤的分层： 角质层 透明层 表皮 颗粒层 棘状层 生发层 皮肤 基底层 乳头层 真皮 网状层 皮下组织,一 、皮肤创伤及修复的基本过程,（一）炎症期 血流动力学改变 血管通透性升高 中性粒细胞、单核细胞及吞噬作用,示意图 血管内：白细胞（分叶核）；淋巴细胞；血小板；单核细胞；凝血因子；缓激肽；补体成分。 结缔组织内细胞及因子：肥大细胞；
2、成纤维细胞；巨噬细胞；弹力纤维；胶原纤维；蛋白多糖。,炎症病理,（二）增生期 表皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞迁移、增殖和分化，细胞外基质的合成、分泌和沉积。 结局：再上皮化和肉芽组织形成。,再上皮化：由角朊细胞的增值,迁移,分化三个阶段构成。,肉芽组织：新生的富于毛细血管的纤维结缔（成纤维细胞）构成。,细胞再生完全修复,创口填塞，瘢痕修复,镜下见： 大量新生毛细血管。,大量成纤维细胞,炎症细胞,肉芽组织Granulation Tissue,（三）重塑期 以肉芽组织成熟为标志，逐渐向瘢痕转化。以期恢复皮肤原有的强度及功能。,胶原更新,胶原交联,胶原酶降解多余胶原,毛细血管网消褪,蛋白聚糖、水
3、分减少，且分布合理,数周至两年,二、皮肤创伤愈合的类型, 再生性修复或完全性修复 瘢痕性修复又称纤维性修复 (Fibrous repair)或不完全性修复,损伤修复的病理学基础及类型,三、瘢痕性修复的概念,由于组织、细胞损伤过重或有感染等，不能用完全再生方式加以修复；而以增生的纤维母细胞和毛细血管组成的肉芽组织，进而变成纤维组织进行修复的过程称为瘢痕性修复。 瘢痕性修复的病理学基础是肉芽组织。,瘢痕的形成过程,1.急性炎症期：数小时内便出现炎症反应，表现为充血、浆液渗出及白细胞游出。 2.伤口收缩：23日后边缘的整层皮肤及皮下组织向中心移动，伤口迅速缩小，14天左右停止。伤口收缩是由伤口边缘新
4、生的肌成纤维细胞的牵拉作用引起，与胶原无关。,瘢痕的形成过程,3.肉芽组织增生和瘢痕形成：大约从第3天开始从伤口底部及边缘长出肉芽组织填平伤口。毛细血管大约以每日延长0.10.6mm的速度增长。第56天起成纤维细胞产生胶原纤维，随着胶原纤维越来越多，出现瘢痕形成过程，大约在伤后一个月瘢痕完全形成。 4.表皮及其他组织再生：创伤发生24小时内，伤口边缘的基底细胞即开始增生，覆盖在肉芽组织表面，当这些细胞相遇时，则停止迁移，并增生、分化成为鳞状上皮。健康的肉芽组织对表皮再生十分重要，它可以提供上皮再生所需的营养及生长因子。,瘢痕形成原因,各种炎性生长因子作用下，成纤维细胞过度增殖， 胶原蛋白的合成
5、和降解平衡失调， 细胞外基质过度沉积。,四、病理性瘢痕的国内外研究进展,1.遗传学 2.细胞 3.细胞凋亡与凋亡相关基因 4.细胞外基质 5.细胞因子 6.细胞连接及信号传导 7.蛋白质组学 8.细胞骨架基因相关蛋白 9.血管因素 10.免疫 11.激素、热休克蛋白、微量元素 12. 物理环境（力学或机械因素）,（一）细胞因子,1. TGF-（转化生长因子-） 2. -MSH（- 促黑素细胞雌激素） 3. TNF-（肿瘤坏死因子-） 4. PDGF（血小板衍生生长因子） 5. IGF-（胰岛素样生长因子-） 6. bFGF（碱性成纤维细胞生长因子） 7.CTGF（结缔组织生长因子）,（一）细胞
6、因子,1.TGF-（转化生长因子-）： TGF- 的主要生物学功能是调节细胞增殖和结缔组织的合成。 1、TGF- 刺激细胞外基质蛋白的合成与沉积，抑制胶原酶的产生。 2、TGF- 拮抗某些细胞因子的致丝裂作用。 3、成纤维细胞和单核细胞的有效趋化剂。 TGF-1 和TGF-2 生物活性相同，是促进细胞外基质过度密集的最密切的正性调控因子之一，参与瘢痕形成; TGF-3 则具有抗纤维化作用。,（一）细胞因子,2. -MSH（-促黑素细胞雌激素): 国内学者通过免疫组织化学染色证实瘢痕疙瘩表皮层和瘢痕层中-MSH 表达增强, 以表皮基底层最明显。 一定剂量的-MSH 可明显促进FB 的生长与增殖,
7、 一定浓度的-MSH可促进FB分泌TGF-1.国外学者通过实验发现给鼠注射TGF-造成胶原沉积, 再给已致纤维化的鼠注射-MSH, 能够抑制胶原沉积, 推测-MSH 在瘢痕形成过程中可能起负调控作用。,（一）细胞因子,3. TNF-（肿瘤坏死因子-）： TNF 主要由单核巨噬细胞和淋巴细胞分泌并释放。 1、低浓度的TNF- 能够促进成纤维细胞的增生，并刺激其合成胶原及氨基聚糖。同时，低浓度TNF- 还可以刺激上皮成纤维细胞中胶原酶的表达，使蛋白多糖酶的活性增强，最终引起胶原和氨基多糖降解的速度加快;。 2、大剂量TNF- 则对纤维蛋白的合成产生抑制效应; 而TNF- 可以促进成纤维细胞增生，同
8、时提高成纤维细胞胶原纤维合成能力。,（一）细胞因子,4.PDGF（血小板衍生生长因子）： PDGF 是创伤后最早到达伤区的生长因子，是单核细胞和成纤维细胞的黏附趋化剂。其通过对成纤维细胞促分裂增殖、趋化及刺激纤维粘连合成等作用参与创伤修复，对胶原合成、分解也有调节作用,（一）细胞因子,5. IGF-（胰岛素样生长因子-）： 胰岛素样生长因子受体分为型和II型, I型受体与胰岛素受体同源, 具有酪氨酸激酶活性, 介导IGF-、II和胰岛素的有丝分裂功能。II型受体无信号转导功能。 IGF- 具有降低胶原酶和胶原酶mRNA 表达、增加胶原蛋白mRNA 表达和促进胶原蛋白合成的功能,并能使瘢痕组织中
9、ECM 胶原蛋白过度沉积。,（一）细胞因子,6.bFGF（碱性成纤维细胞生长因子）： 是FGF 家族中对血管内皮细胞有很强的促有丝分裂作用的形成因子, 是FB 趋化剂,能诱导角质细胞、真皮FB 和血管内皮细胞发生有丝分裂, 诱导肉芽组织的新生上皮组织和血管形成, 从而加速伤口愈合过程。bFGF 能刺激胶原酶产生, 抑制胶原尤其是型胶原的合成与沉积, 对胶原代谢起负性调节作用。与正常皮肤相比, 增生性瘢痕中bFGF 及bFGF 受体阳性细胞在胶原纤维束间明显增高, 这些细胞主要为FB 和巨噬细胞。,（二）信号通路,TGF-/smad信号通路的传导 （丝裂原活化蛋白激酿）信号通路 3 （磷酸酞肌醇
10、 3 激酶） 信号通路 信号通路,TGF-/smad信号通路的传导,信号通路在传导中的3个主要步骤,1、TGF-与细胞表面受体结合，形成异源三聚体,2、异源三聚体通过激活R-smad蛋白，将信号传导至胞浆内,3、R-smad与Co-smad结合后，转移至细胞核，与靶基因结合，调节蛋白合成,TGF-的分子结构和生物特性,TGF-(transforming growth factor beta,转化生长因子-beta)是一种多向性、多效性的细胞因子，以自分泌或旁分泌的方式通过细胞表面的受体信号转导途径调节细胞的增殖、分化、凋亡，对细胞外基质的合成、创伤的修复、免疫功能等有重要的调节作用。 成熟的T
11、GF-是通过二硫键连接而成的分子量为2510的同质二聚体。,TGF-受体,几乎所有的组织细胞都有TGF-受体。 目前已知的受体分三型，分别为：型（ TR- ）、 型（ TR- ）、 型（ TR- ） 其中，型和型受体参与信号的转导，III型受体不直接参与信号转导。,只有在I型和II型受体在细胞膜共同表达的情况下，才能使细胞外信号转导至细胞内。 原因： 1、I型受体可以激活smads，但不能与TGF-直接结合。 2、II型受体可以与TGF-结合，但不能激活smads。,I型受体和II型受体共同将胞外信号转导至细胞内,TGF-与II型受体结合,II型受体被活化,活化的II 型受体募集并结合I型受体
12、，形成II型受体-配体-I型受体的异源三聚体，使其GS区被磷酸化,活化的II型受体使smad蛋白磷酸化，从而将信号转导至细胞内。,示意图,休眠复合体,被激活的TGF-,II型受体-配体-I型受体异源三聚体,两大作用机理,曲尼司特药理作用,曲尼司特,趋化剂,炎性活化剂,致痉剂,血管 平滑肌 腺体,支气管哮喘,过敏性鼻炎,过敏性皮炎,过敏原IgE抗体,致敏肥大细胞,脱颗粒,一、抑制肥大细胞和嗜碱细胞 释放化学介质,对症治疗：抗组胺、激素类、解痉和减少渗出,（）,（）,对因治疗,（）,（）,二、降低血清中IgE的水平 三、抑制抗原抗体反应 四、减少外周血中嗜酸细胞的绝对计数 五、抑制过敏反应慢反应物
13、质（SRS-A） 六、免疫调节作用,一、调节胶原合成代谢过程,Suzawa等通过体外纤维细胞的培养发现，在瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中，成纤维细胞的胶原合成明显高于正常人，曲尼司特可抑制胶原的脯氨酰基和赖氨酰基的羟化，并抑制胶原合成的限速酶脯氨酰羟化酶的活性，且只抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中成纤维细胞的胶原合成，而对正常的成纤维细胞则无影响，这提示，曲尼司特这种抑制作用是特异性的，它不同于皮质类固醇，后者对皮损处及正常皮肤成纤维细胞的胶原合成均有抑制作用。,二、抑制成纤维细胞产生转化生长因子（TGF-）,血小板、单核巨噬细胞及成纤维细胞可产生TGF-， Yamada 等用细胞培养方法证实，TG
14、F-不仅能促进瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中成纤维细胞的增殖，同时也促进胶原的合成，且促进胶原合成的作用大于对成纤维细胞的增殖作用，曲尼司特能够明显抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中TGF-的释放，故可有效抑制瘢痕组织的增生，而皮质类固醇却不能抑制皮损处TGF-的释放，这亦提示曲尼司特抑制成纤维细胞增殖和胶原合成的机制不同于皮质类固醇。,抗组胺药,抗炎作用 对抗或减弱组胺对血管、胃肠和支气管等平滑肌的作用 对中枢神经系统有较强的抑制作用 用于皮肤、粘膜的过敏性疾病如荨麻疹、过敏性鼻炎、血管神经性水肿、湿疹、瘙痒性皮肤病，防治对全血或血浆的变态反应及晕动症、震颤麻痹。 2、局部麻醉作用（阻滞周围神经传导的作用）,H1受体阻滞剂抗瘢痕作用？,TNF- 是导致纤维化的重要炎性细胞因子，有单核巨噬细胞分泌，促进成纤维细胞的活化，增值和胶原沉积。 有研究发现H1 受体阻滞剂能抑制TNF- 的释放，达到抗炎，抗纤维化？,question,H1受体阻滞剂如何抑制TNF-释放？,谢谢！,
