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1、.,1,妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,巩义市人民医院产二科 张朋丽,.,2,妊娠期肝内胆汁淤积症的定义,妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是一种妊娠期特发性疾病，常发生在孕中晚期，原因不明，以母亲皮肤瘙痒、血清胆汁酸升高、肝功能等生化指标异常及易发生早产和胎儿宫内窘迫为特点的妊娠期并发症，产后迅速消失或恢复正常。,.,3,ICP病因,目前原因不清，可能与女性激素、遗传及环境等因素有关。 ICP在妊娠晚期、双胎妊娠、卵巢过度刺激综合征及以往使用复方避孕药者多见。雌激素可以使胆汁酸代谢障碍、流出受阻、回流增加。但需要注意雌激素并非ICP唯一原因。 ICP在智力、瑞典等发病率高于其它世界各地，且在母亲
2、或姐妹中发病率高，提示种族差异、地区分布、家族聚集、再次妊娠高复发率等支持遗传因素在ICP发病中的作用。 冬季发病高于夏季，提示环境因素在ICP发病中的作用。,.,4,ICP发作具有地区特异性,大陆如成都、重庆、上海、浙江、新疆等长江流域较其它地区报道略高。 世界范围内在美国加州、委内瑞拉、南美、北欧等地区亦有报道。,.,5,ICP对于母儿的影响,主要危及胎儿，使围产儿患病率和死亡率增高，可发生胎膜早破、胎儿宫内窘迫、自发性早产、羊水胎粪污染、胎儿生长受限，甚至胎儿猝死，因担心死胎，医源性早产、剖宫产率增高。 对孕妇的影响主要是因脂溶性维生素的吸收减少，凝血功能异常，导致产后出血，也可发生糖、
3、脂代谢紊乱，而一旦妊娠终止，症状即可自发的迅速消退，故将其列为高危妊娠，但产后即可恢复，故孕产妇预后良好。暂无一例因单纯ICP导致孕产妇死亡报道。,.,6,临床特点瘙痒,几乎所有患者首发症状都是无皮肤损伤的瘙痒，常起于28-32周，但也有早至妊娠12周者。瘙痒程度不一，常呈持续性，白昼轻，夜间加剧，手掌和脚掌是瘙痒的常见部位，也可逐渐向肢体延伸甚至可发展到面部，但极少侵及黏膜，昼轻夜重。瘙痒持续至分娩，大多数在分娩后2天内消失，个别可持续至分娩后一周以上，如分娩2周后仍有瘙痒，则应寻找其他原因。,.,7,临床特点黄疸,瘙痒发生后的数日至数周内（平均为2周）部分患者出现黄疸（大约20%），黄疸程
4、度较轻，有时仅巩膜有轻度黄染，常伴有尿色加深，粪便颜色变浅，及高胆红素血症，黄疸一般在分娩后数日内消退，持续至一月以上者少见。,.,8,ICP孕妇有无黄疸与胎儿预后关系密切，有黄疸者羊水污染、新生儿窒息及围产儿死亡率均显著增加。动物实验表明，胎粪可以引起脐血管收缩，可引起胎儿急性缺氧而死亡，因ICP而胎死宫内的尸体解剖发现多数胎儿死亡原因为急性缺氧。,.,9,临床特点其它症状,患者一般情况好，严重瘙痒时可引起失眠和疲劳，恶心、呕吐、食欲减退及脂肪痢等胃肠道症状，可因进食减少而出现孕期体重的增加过少。,.,10,辅助检查胆汁酸,1.甘胆酸（CG）及总胆汁酸（TBA） 胆汁酸改变是ICP最主要的实
5、验室证据，胆汁中的胆酸主要是甘胆酸（CG）及牛磺酸，CG是胆酸和甘氨酸的结合物，是妊娠晚期血清中最主要的胆汁酸组分，ICP患者血清TBA水平显著升高，可增至相同孕周健康孕妇的5-8倍。但也有病例在血清氨基转移酶的变化时TBA仍处于正常水平。胆汁酸升高发生在瘙痒症状出现或转氨酶升高前几周TBA就已升高，TBA水平越高，病情越重，出现瘙痒的时间也越早。妊娠中晚期产前检查时可测定胆汁酸筛查ICP。,.,11,辅助检查胆红素,轻度ICP时，总胆红素和直接胆红素的血清浓度与正常无差别，在重度ICP时肝功能明显受损，血清浓度升高，一般很少超过85.5mol/L，其中直接胆红素占50%以上。因此ICP患者仅
6、有10-20%会出现总胆红素 的升高。诊断的特异性不高，仅作为辅助诊断指标。,.,12,临床特点-血清酶,门冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）是评价肝功能损伤的敏感指标。但是在胆汁淤积时，ALT和AST一般只轻度升高2-10倍，其灵敏度次于血清胆汁酸，在其他肝脏疾病时，它们也可升高，因此，在诊断ICP时，不能作为确诊的指标，只可以作为补充诊断的指标。,.,13,羊水,ICP患者羊水胎粪污染率对判断胎儿预后有一定指导意义。可做羊水羊膜腔穿刺术了解羊水的形状。 穿刺的对象包括两种：一是孕周36周，有产科合并症或经药物控制仍有严重的瘙痒，或伴母血胆汁酸水平继续升高，或多次NST检查无反应
7、，B超检查羊水量减少等患者，则在羊膜腔穿刺了解羊水形状的同时促胎肺成熟。另一种是孕周已达36周，常规的胎儿监护方法未发现胎儿窘迫，但经药物治疗后，血清胆汁酸、转氨酶、胆红素等无明显好转者。,.,14,影像学检查,超声多普勒对胎儿脐动脉血流速度PI值、脐血流S/D值的监测对评价胎儿宫内状态有积极的意义。 定期进行脐动脉血流的测定有助于加强对ICP患者的监护，有助于及早地发现ICP患者胎儿宫内不良状态，为及时采取下一步治疗措施提供依据。,.,15,2006年英国皇家妇产科医师协会（RCOG）首次发布ICP诊疗指南。 2011年我国在中华妇产科杂志上首次发布第一版ICP诊疗指南 2015年更新第二版
8、ICP诊疗指南,.,16,ICP的诊断,RCOG（2006）,孕期出现其它原因无法解释的皮肤瘙痒和肝功能异常; 分娩后瘙痒症状消失、肝功能恢复正常 胆汁酸水平10umol/L; 排除其他皮肤疾病和肝胆系统疾病后即可诊断为ICP； 特别强调：即使母体TBA水平正常，也不能排除ICP诊断。,妇产科学分会（2011）,起病多在妊娠晚期、少数在妊娠中期； 皮肤瘙痒； 可伴有肝功能异常（ALT和AST轻、中度升高）； 可伴有血清总胆红素水平升高； 分娩后瘙痒和黄疸迅速消退、肝功能也迅速恢复正常； 甘胆酸水平升高10.75umol/L，总胆汁酸水平升高10umol/L;,.,17,第一版ICP诊疗指南存在
9、的争议,甘胆酸用于ICP的诊断和ICP严重程度的判别合理吗？ 临床上遇到皮肤瘙痒、转氨酶升高的孕妇，但胆汁酸正常，是否诊断ICP？ 针对ICP终止妊娠时机，带来医源性早产或早产足月产的增加，反而导致新生儿不良结局的发生率和剖宫产率增加，值得斟酌。 ICP实验室指标与临床结局的相关性，需要再次评价。,.,18,1.ICP诊断标准（2015版）,先排除其他肝胆、皮肤疾病后，方可诊断。 （1）其他原因无法解释的皮肤瘙痒。 （2）空腹血总胆汁酸升高：10mol/L。 （3）其他原因无法解释的肝酶轻中度升高，即使总胆汁酸正常，也可诊断。 （4）皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常。,.,19,2.重度IC
10、P诊断标准,任何一项符合均可诊断。 （1）血总胆汁酸40mol/L。 （2）血总胆汁酸40mol/L，但合并复发ICP、多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、有ICP围产儿死亡史或不明原因死胎史等。,.,20,3.ICP诊断流程,皮肤瘙痒或孕32-34周高危区，无消化道症状 血总胆汁酸10mol/L或肝酶轻、中度升高 拟诊ICP 进一步排除诊断： 1、肝胆超声检查 2、血清学检测：肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒、肾功能等 3、引起皮肤瘙痒的其它疾病 诊断ICP 产后复查肝功能正常、瘙痒症状消失,.,21,4.筛查范围和时间,（1）高发地区无瘙痒者32-34周筛查。 （2）有瘙痒者尽早筛查总胆汁酸和肝酶（
11、不管孕周）。 （3）高危因素者妊娠28-30周筛查，如慢性肝胆疾病者、ICP家族史者、ICP既往史者、多胎妊娠者、辅助生殖技术受孕者等，结果正常者必要时复查。 （4）仅有转氨酶异常但无症状时每1-2周复查。 （5）非高发地区出现临床表现者尽早筛查。,.,22,5.鉴别要点,主要和肝胆疾病（肝胆石症、急性脂肪肝）、病毒性肝炎、柯萨奇病毒引起的感染、以及子痫前期、HELLP综合征相鉴别，还应与皮肤病、妊娠特异性皮炎、过敏反应、尿毒症性瘙痒等鉴别。,.,23,临床治疗,1.门诊治疗 妊娠39周、轻度ICP，且无规律宫缩者。,.,24,2.住院治疗,（1）轻度ICP孕周已达39周。 （2）重度ICP孕
12、周已达36-37周者。 （3）如果重度ICP经治疗胆汁酸已达正常，可在38周后入院。 （4）ICP伴有先兆早产或既往ICP不良妊娠结局者可提前入院。 （5）伴有产科并发症或有其他情况需立即终止妊娠者。,.,25,3.药物治疗熊去氧胆酸,熊去氧胆酸：首选，15mg/(kg.d)，分3-4次口服，必要时可加量至1.5-2g/d，胆汁酸正常后可停药。停药后常有反跳现象，需1-2周检测胆汁酸，如有升高则继续服用。（此药物是改变胆汁酸成分，胆汁酸分两大类，脂溶性与水溶性，在妊娠期脂溶性胆汁酸成分比例是增加的，它不宜溶解于水，熊去氧胆酸是水溶性的，口服后增加水溶性胆汁酸，使其更加流畅不宜淤积）,.,26,
13、药物治疗地塞米松,地塞米松：孕龄小于34周的ICP，需要地塞米松6mg q12hx4次，肌注，促胎肺成熟，治疗一个疗程。（根据疾病发生的病因，雌、孕激素水平增高引起的，地塞米松可以抑制雌激素的产生，是最经典最有效的药物。但ICP也不一定是所有雌、孕激素水平增高，因为怀孕本身都会升高，ICP毕竟是少数，还有些理论认为一方面雌、孕激素水平增高，另一方面可能还有机体对于雌激素，孕激素较为敏感，所以地塞米松是最经典最有效的药物，同时也能促胎肺成熟，一举两得。),.,27,药物治疗维生素K1,维生素K1：当伴发明显的脂肪痢、凝血酶原时间延长时，可考虑使用，尤其是分娩前建议使用，以预防产后出血及新生儿颅内
14、出血，10mg qd肌注，连用3天。,.,28,药物治疗其它药物,护肝药物：肝酶水平升高时可加用护肝药物，如S-腺苷蛋氨酸，500mg Bid 口服或1g Qd静滴，肝酶正常后可停用。（效果没有熊去氧胆酸好），同时可应用葡萄糖、维生素C、肌苷等； 改善瘙痒：炉甘石液、薄荷类、抗组胺药物。,.,29,4.母儿病情监测,（1）每1-2周监测肝功能及胆汁酸，病情重者每周监测一次。 （2）监测胎动：较为重要。 （3）胎心监护：32-34周后每周一次，重症者每周2次；选择阴道分娩者于产程初期常规行宫缩负荷试验。 （4）超声检查：对胎心监护结果不满意者（类胎心监护图），建议生物物理评分。,.,30,5.终
15、止妊娠时机,强调个体化评估的原则 （1）轻度ICP：妊娠38-39周。 （2）重度ICP：妊娠34-37周。 （3）根据治疗反应、有无胎儿窘迫、多胎妊娠、其他合并症等综合考虑。ICP本身非剖宫产指征。鉴于ICP容易发生胎儿急性缺氧及死胎，目前尚无有效的预测胎儿缺氧的监测手段，多数学者建议ICP妊娠37-38周引产。,.,31,6. 阴道分娩及产程注意事项,1）适用于轻度ICP、无其他产科剖宫产指征、孕周40周。 2）产程初期常规行宫缩负荷试验、产程中密切监测宫缩、胎心，避免产程过长。 3）做好新生儿窒息复苏准备。 4）胎儿窘迫立即剖宫产。,.,32,终止妊娠-剖宫产指征,1）重度ICP。 2）
16、既往ICP史并存在与之相关的围产儿不良结局史。 3）胎盘功能下降或高度怀疑胎儿窘迫。 4）合并双胎或多胎、重度子痫前期等。 5）存在其他阴道分娩禁忌症者。,.,33,注意事项,1、ICP为排他性诊断，诊断前需先排除其他引起瘙痒和肝功能异常的疾病。 2、其他原因无法解释的瘙痒合并肝酶轻中度升高，即便总胆汁酸正常，也可诊断ICP。 3、产前总胆汁酸水平40mol/L者是预测围产结局不良的良好指标。 4、胎心监护和生物物理评分对于预测胎儿安危无明显优势，但至今仍无更好的手段对胎儿宫内状况进行监测，所以在临床常用。,.,34,注意事项,5、医患沟通中强调自数胎动的重要性，胎动异常者及时就诊。孕妇是良性疾病，但对胎儿及新生儿的危害较大，无论是在医院或在家，均可出现不明原因的胎死宫内，其机制不清，治疗的唯一有效途径是终止妊娠，但需评估胎儿在宫内和出生时的风险，决定终止妊娠时机和方式。 6、ICP最令临床医生惊惧的是胎心突然消失，但又不能因此而过早终止妊娠，造成医源性早产儿，,.,35,注意事项,由于ICP的严重性和危害性在网络上被放大，再加上一些ICP导致胎儿死亡的个别临床案例
