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1、.,革兰氏阳性菌及其治疗药物,南京市第一医院抗感染专业学员 刘欣怡 指导老师：朱君荣 2015.11,.,目录,一、革兰氏阳性菌的分类、致病性 二、具抗革兰氏阳性菌作用的抗菌药物 三、常见抗革兰氏阳性菌药物的选用 四、抗G+菌药物简介及对比分析,.,G+球菌分类,庆大霉素MIC500mg/L 链霉素MIC2000mg/L,.,G+杆菌分类,.,金葡菌所致疾病,（1）皮肤软组织感染主要有疖、痈、毛囊炎、脓痤疮、甲沟炎、麦粒肿、蜂窝组织炎、伤口化脓等。 （2）内脏器官感染如肺炎、脓胸、中耳炎、脑膜炎、心包炎、心内膜炎等。 （3）全身感染如败血症、脓毒血症等。 （4）急性胃肠炎即食物中毒由葡萄球菌肠
2、毒素引起。 （5）烫伤样皮肤综合征由表皮溶解毒素引起。 （6）毒性休克综合征由TSST1（毒性休克综合征毒素-1）引起。,.,凝固酶阴性葡萄球菌所致疾病,凝固酶阴性葡萄球菌是人体皮肤黏膜正常菌群之一，是医院内感染的主要病原菌。 表皮葡萄球菌所致疾病：人工瓣膜性心内膜炎、静脉导管感染、腹膜透析性腹膜炎、血管相关感染和人工关节感染等。 腐生葡萄球菌则是女性尿路感染的重要病原菌。,.,化脓性链球菌所致疾病,临床上可引起痈、蜂窝织炎、急性咽炎、丹毒、脓疱疮、猩红热、医源性伤口感染和产后感染等，也可引起急、慢性风湿热和急性肾小球肾炎等严重变态反应性并发症。 肺炎链球菌所致疾病 主要引起人类大叶性肺炎，肺
3、炎后可继发胸膜炎、脓胸，也可引起中耳炎、乳突炎、副鼻窦炎、脑膜炎和败血症等。,.,肠球菌所致疾病,肠球菌是革兰阳性菌中仅次于葡萄球菌属的重要医院感染病原菌，其感染最常见的为尿路感染，其次为腹部和盆腔等部位创伤和术后感染，引起肺炎、心内膜炎、脑膜炎、败血症等疾病 。,.,抗G+菌作用的抗菌药物,(1)青毒素类：青霉素、氨苄西林、阿莫西林； (2)头孢菌素：第一、二、四代头孢菌素； (3)氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星、奈替米星； (4)大环内酯类：阿奇霉素，罗红霉素，克拉霉素； (5)氟喹诺酮：环丙沙星、氧氟沙星、托氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星，吉米沙星； (6)磺胺类: 磺胺噁唑/甲氧
4、苄啶(SMZ/TMP)。 (7)利福霉素类：利福平 (8) 四环素类：多西环素、米诺环素； (9)林可霉素类：林可霉素、克林霉素,.,(10)糖肽类：万古霉素，替考拉宁，雷莫拉宁，达巴万星，泰拉万星； (11)碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、厄他培南； (12)链阳霉素类：奎奴普丁-达福普汀； (13)环脂肽类：达托霉素； (14)噁唑烷酮类：利奈唑胺，依哌唑胺； (15)酮内酯类（三代大环内酯）：泰利霉素，赛红霉素 (16)甘氨酰环素（新四环素）：替加环素； (17)其他：夫西地酸,.,常见抗G+菌药物的选用,菌 种 宜选药物 次选药物 金葡菌属 MSSA 苯唑西林，氯唑西林， 一、二代头孢
5、，克林霉素 头孢唑林 氟喹诺酮类， 氨基糖苷 MRSA 万古霉素 替加环素，利奈唑胺， 替考拉宁 克林霉素，奎奴普丁-达福 普汀，达托霉素， SMZ/TMP、磷霉素、 利福平、夫西地酸 （后四者用于联合治疗） VRSA 利奈唑胺，达托霉素 特拉万星，欧利万星,Mec A基因调控PBP2a的表达,.,菌 种 宜选药物 次选药物 凝固酶阴性 葡萄球菌属 MSCNS 苯唑西林，氯唑西林 一、二代头孢， 克林霉素，氟喹诺酮类， 氨基糖苷类，万古霉素 MRCNS 万古霉素 、替考拉宁 达托霉素， 利福平 利福平+氟喹诺酮类 链球菌属 化脓性链球菌 青霉素 一、二代头孢，红霉素， （A,B,C,G,F组）
6、 阿奇霉素，克拉霉素,常见抗G+菌药物的选用,.,常见抗G+菌药物的选用,菌种 宜选药物 次选药物 肺炎链球菌 PSSP 青霉素G 青霉素类、头孢菌素、 氟喹诺酮类等多类药物 PISP 头孢曲松 、头孢噻肟、 头孢吡肟、头孢呋辛、 喹诺酮类抗菌药物 亚胺培南 PRSP 头孢噻肟、头孢曲松、 亚胺培南、 万古霉素 新喹诺酮类药物 耐青霉素、 万古霉素利福平 新喹诺酮类药物 红霉素、 四环素、氯霉素和 SMZ/TMP,与PBPs亲和力下降,.,菌种 宜选药物 次选药物,常见G+菌药物的选用,对屎肠球菌耐药率高,.,常见G+菌药物的选用,菌种 宜选药物 次选药物,对粪肠球菌耐药率高,.,抗G+菌药物
7、介绍及对比分析,.,糖肽类,一、结构特征,各类糖肽类抗生素的差异在于肽链上的取代基的数量、类型和取代位置的不同,.,作用机制,与-内酰胺类抗生素相同，都是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联，从而使细菌细胞发生溶解。此外还能抑制细菌浆内RNA合成，影响细菌细胞膜的通透性。 革兰阳性菌的细胞壁是由一层厚厚的肽聚糖层构成，其位于细胞质膜（内膜的外侧）；而革兰阴性菌在一薄薄的肽聚糖层外面还有一完整的细胞外膜，其阻止糖肽类抗生素渗透到肽聚糖。 因此，这类抗生素仅对革兰阳性菌有效。,.,菌种 耐药性 万古霉素 替考拉宁 欧利万星 达巴万星 特拉万星,几种糖肽类抗生素对革兰阳性菌的体外抗菌活性(MIC90，gm
8、L),.,糖肽类抗生素健康人体药动学及药效学参数,.,万古霉素是糖肽类抗生素的代表药物，主要用于治疗耐药G+菌感染。其在体外对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌( MSSA) 的杀菌作用明显慢于 内酰胺类，治疗MSSA 菌血症和感染性心内膜炎方面的疗效显著低于 内酰胺类，因此不能将万古霉素作为金黄色葡萄球菌感染的一线药物*。 临床上用于对甲氧西林耐药的葡萄球菌引起的感染，对青霉素过敏及不能使用其他抗生素，或使用后无效的葡萄球菌、肠球菌、链球菌和棒状杆菌、类白喉杆菌属等感染，如心内膜炎、骨髓炎、败血症或软组织感染。也可用于防治血液透析患者发生葡萄球菌属所致的动、静脉血分流感染。口服用于伪膜性结肠炎或葡
9、萄球菌性肠炎。,.,替考拉宁抗菌谱及抗菌活性与万古霉素相似，体外试验对金黄色葡萄球菌和肠球菌的抗菌活性与万古霉素相比相当或稍优，临床研究显示其与万古霉素疗效无差异。可肌注给药。 可用于皮肤和软组织感染，泌尿道感染，呼吸道感染，骨和关节感染，败血症，心内膜炎，持续不卧床腹膜透析相关性腹膜炎。在骨科手术具有革兰阳性菌感染的高危因素时，本药也可作预防用。 因难通过血脑屏障，此药不用于中枢神经系统感染,.,达巴万星（Dalbavancin）FDA推荐的给药方案是2剂疗法，1周给药1次。FDA批准适用为治疗革兰氏阳性敏感菌株所致急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)的成年患者。如金黄色葡萄球菌（包
10、括MSSA、MRSA)，化脓性链球菌，无乳链球菌和咽峡炎链球菌群。 静脉输注给予达巴万星，总输注时间30分钟以上，以减少输注-相关反应的风险。迅速静脉输注可能导致静脉炎、 “红人综合症”（包括上身发红，荨麻疹，瘙痒，和/或皮疹）。停止或减慢输注可能导致这些反应停止。,.,特拉万星（Telavancin）对MRSA、MRSE等活力均高于万古霉素和替考拉宁，在第二代糖肽类抗生素中活力中等。用于复杂皮肤和皮肤结构感染，医院获得性及呼吸机相关性肺炎。半衰期比万古霉素长，临床上1日1次给药。 杀菌活力提高是通过干扰脂合成，与其他糖肽类抗菌药物不同。其肾毒性较万古霉素更为常见，需要监测肌酐水平，并根据肌酐
11、清除率来调整药物剂量。,.,欧利万星（Oritavancin）抗菌谱与万古霉素相似。欧利万星作用时间很长，临床上单剂量给药， 1200mg，静脉注射。体外试验表明，其对耐糖肽类抗生素的金葡菌(GRSA)、VanB型肠球菌和耐青霉素的肺炎链球菌均比达巴万星、特拉万星有更好的疗效。用于由敏感革兰氏阳性菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSA）导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSIs）成人患者的治疗。欧利万星有较长的抗生素后效应，能与内酰胺类抗生素或氨基糖苷类抗生素协同作用，抗菌活力是浓度依赖型、时间依赖型。 雷莫拉宁（Ramcplanin）对葡萄球菌的抗菌活力时万古霉素和替考拉宁的48
12、倍。对需氧、厌氧G+菌有强大杀菌作用，对耐万古霉素的粪肠球菌（VRE）、艰难梭菌也有作用。目前还在临床试验期，未批准上市。,.,噁唑烷酮类,利奈唑胺 结构图 作用机制 与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，阻止形成70S始动复合物，不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制细菌蛋白质的合成。,.,抗菌谱,需氧的和兼性的革兰阳性致病菌： 肠球菌（万古霉素敏感或耐药） 金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药的菌株） 无乳链球菌 肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株MDRSP） 化脓性链球菌,.,体外抗菌谱,.,适应症 耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括伴发的菌血症 金黄色葡萄球菌（
13、甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）或肺炎链球菌（包括多药耐药的菌株MDRSP）引起的HAP、CAP、VAP。 复杂性的皮肤和皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染。 2007年3月16日美国FDA发出安全性警告，适应症外用药可能导致死亡率增加。因此，在美国利奈唑胺没有被批准用于导管相关性血流感染、导管接触部位感染。,.,药代动力学特点,血浆蛋白结合率约为31%，且呈非浓度依赖性，口服吸收快速、完全。 服药后约1-2小时达血浆峰浓度，绝对生物利用度约为100% 静滴滴注/口服序贯给药无需调整剂量，口服给药时无须考虑进食时间。 给药后药物快速分布于灌注良好的组织，组织穿透力强，能穿过血脑屏
14、障，健康成人稳态分布容积为40-50L。,.,监护要点,慎用于哺乳期妇女； 不推荐经验性用于儿童中枢神经系统感染； 每2周进行全血细胞计数的检查，尤其是用药超过两周的或以前有过骨髓抑制病史的； 贫血、血小板计数基础值低（200109L）的患者避免使用； 乳酸性酸中毒风险患者慎用，如糖尿病酮症酸中毒、癫痫大发作、服用诱发乳酸性酸中毒药物（双胍类）等等；出现反复恶心或呕吐、有不明原因的酸中毒或低碳酸血症，需要立即进行临床检查。 患者应避免食用酪胺含量高的食物或饮料，如奶酪、风干肉类、蚕豆、鸡肝、葡萄酒；,.,如患者出现视力损害的症状时，如：视敏度改变、色觉改变、视力模糊或视野缺损，应及时进行眼科检
15、查。疗程超过28天的患者尤其要注意。 不用于未控制的高血压、嗜铬细胞瘤、类癌综合征和未经治疗的甲状腺机能亢进的患者； 与拟交感神经药物（如伪麻黄碱）、血管加压药（如NE）、多巴胺类药物（如DA）、5-HT摄取抑制剂（如氟西汀）不能合用，否则可能会出现恶心、呕吐、呼吸困难、运动失调、血压升高等症状； 停药两周后才可使用麻醉镇痛药如哌替啶、芬太尼等，否则可能出现多汗、肌肉僵直、呼吸抑制、昏迷、高热、惊厥等症状。,.,三种强效抗G+菌抗生素对比,.,.,环脂肽类,达托霉素 结构图,.,作用机制 与G+菌细胞不可逆结合，使细胞膜快速去极化，导致细菌非溶解性死亡。由于细菌膜结构的不同，对革兰阴性菌无作用。 抗菌谱及特点 达托霉素对MSSA，MRSA，万古霉素中度敏感金葡菌(VISA)、MRCNS以及VRE均有杀菌作用。相比其他抗菌药物，达托霉素对于静止期细菌的杀菌率有显著性升高。对附着于医疗
