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1、第四章 质量管理,什么事质量？,质量的内涵是由一组固有特性组成，并且这些固有特性是以满足顾客及其他相关方所要求的能力加以表征。 质量具有经济性、广义性、时效性和相对性。,第一节 质量管理的发展历程,一、质量管理的发展 1、质量检验阶段 20世纪初到20世纪40年代，人们对质量开始重视起来，但主要着眼“严格把关”、“百分之百检验”。 该时期把检验作为一道专门工艺，事后检验，不能预防废品。,2、统计质量控制阶段,事前控制，运用数理统计控制影响质量的因素。 20世纪30年代，由于产品数量越来越多，有时根本无法进行百分之百检验，于是开始强调统计管理技术的应用。,3、全面质量管理阶段,20世纪50年代后
2、，人们发现仅仅凭质量检验和运用统计方法难以保证和提高产品质量，尤其是那些质量要求必须是百分之百符合要求的产品。 1961年，美国首先提出全面质量管理概念。,二、全面质量管理,质量含义全面：只有持续改进才能满足随时变化发展的顾客的需求。 质量管理过程全面：市场调研、设计、生产、供应、人事、销售等环节 。 参加管理人员全面：决策者，职能人员，技术人员、操作人员等。 全面质量管理基本观点是：“一切为了顾客”、“一切以预防为主”、“一切凭数据说话”。,思考：,实施GMP是药品生产企业推行全面质量管理的具体措施。,第二节 质量管理体系,质量管理体系是指在质量方面指挥和控制组织的管理体系 。 通常包括制定
3、质量方针、目标以及质量策划、质量控制、质量保证和质量改进等活动。,制药企业质量管理体系,药品生产企业提高产品质量并长期稳定地生产高质量的产品，最重要的一点就是企业必须建立健全的质量管理体系。 制药企业质量管理体系的核心是实施GMP。,质量保证、质量控制与GMP的关系,质量保证（Quality assurance ）：质量保证是一个广义的质量系统工程概念，包括影响产品质量的所有单个或综合因素。 质量保证是指为确保产品符合预定用途、所需质量要求的有组织的、有计划的全部活动总和。 质量保证包含GMP以及GMP之外的其他因素。,质量控制,质量控制（Quality control ）：是指为达到和保持质
4、量而进行控制的技术措施和管理措施方面的活动。 质量控制是GMP的一部分，包括取样、质量标准、检验以及组织机构、文件系统和产品批准放行等。,三者关系,QA涵盖了GMP和QC，QC是GMP的组成部分。,正确认识质量管理,质量管理在国内外制药企业中一般分为两个部分，即QA和QC。防止两种错误观点： 一是把质量管理片面理解为质量检验。 二是把质量管理看作为生产的一个部分。,第三节 药品生产企业实施GMP诸要素,一、药品批评价和放行规程 成品的批评价是通过对该批产品的批档案进行审查以判断是否符合质量标准，是否准予放行。,步骤一,每批产品生产完毕，生产部（或车间主任）对照该产品的工艺规程、主配方及批生产（
5、包装）指令，对（各车间）各工序上缴的批生产（包装）记录进行审核。审核后生产部负责人（或车间主任）签字并及时转交质量管理部QA审核员。,步骤二,质量管理部QC审核员依据相应的规格标准及取样标准操作程序对该产品的取样检验记录进行审核，签字后将有关记录转交QA审核员。,步骤三,质量管理部QA审核员进行全面的批审计，在成品放行审核单上签署意见，交质量管理部负责人。,步骤四,质量管理部负责人根据批审计结果作出该批产品放行与否的判定。,二、偏差管理,偏差是指对批准的程序、指令或建立的标准的偏离。 偏差管理是指对生产或检验过程中出现的，或怀疑存在的可能影响产品质量的偏差的处理程序。,1、偏差来源,物料平衡超
6、出收率的合格范围 跑料 生产过程时间控制超出工艺规定范围 生产过程工艺条件发生偏移、变化 生产过程中设备突发异常 产品质量（含量、外观等）发生偏移 标签实用数、剩余数与领用数发生差额,2、偏差分类,细小偏差：不足以影响产品质量，无需进行深入的调查，但必须立即采取纠偏行动，并记录。 重大偏差：可能对产品的质量产生实际或潜在的影响，必须进行深入调查，采取纠偏措施进行整改。 严重偏差：可能对产品的质量、安全性或有效性产品产生严重后果，或可能导致产品报废，必须进行深入调查，必须建立纠偏措施外，还必须建立长期的预防性措施。,偏差处理程序,（1）凡发生偏差时，必须由生产工序负责人填写“偏差通知单”，写明品
7、名、批号、规格、批量、工序、偏差的内容、发生的过程及原因、地点、日期，填表人签字。将“偏差处理单”（一式两联）交给车间主任，并通知质量管理部QA检查员和负责人。,偏差处理程序,（2）车间主任及车间管理人员会同质量管理部QA检查员等有关人员进行调查，根据调查结果提出处理措施。 确认不影响产品最终质量的情况下继续加工。 确认不影响产品质量的情况下进行返工，或采取补救措施。 确认不影响产品质量的情况下采取再回收、再利用措施。 确认可能影响产品质量，应报废或销毁。,偏差处理程序,车间管理人员将调查结果（必要时应检验）及需采取的措施（详细叙述，必要时应经过验证），写出书面报告，一式两份，经车间主任签字后
8、附上“偏差通知单”之后，报质量管理部。经质量管理部QA审核员审核、负责人批准、签字，一份留质量管理部，一份送回车间。,偏差处理程序,车间按批准的措施组织实施。措施实施过程要在车间管理人员和质量管理部QA检查员的控制下进行，并详细记入批记录，同时将“偏差通知单”及调查报告和处理措施报告附于批记录之后。,三、质量投诉的管理,投诉是指用户或其他人员通过口头或书面方式所报告的制药企业所销售药品可能的或事实上的质量缺陷或药物不良反应。,投诉的处理流程,（1）投诉登记：销售部收到投诉时，填写投诉登记表，交给质量管理部。 （2）投诉预评价：质量管理部QA负责人对收到的投诉进行预评估。 （3）投诉调查：质量管
9、理部会同相关部门负责人展开调查，调查完成后出具调查报告。 （4）投诉答复：紧急投诉应在3个工作日内答复，重大投诉和轻微投诉应在一周内予以答复。,四、上市产品稳定性考察,药品的稳定性是指药品保持其物理、化学、生物稳定性及其疗效和安全性的能力。依据考察目的不同，上市产品稳定性考察可分为： 常规稳定性考察 刚上市新品的稳定性考察 特殊稳定性考察,稳定性考察设计,条件：温度25 2 ，湿度60% 10%. 项目：参照中国药典 取样时间：前12个月，每三个月取样一次，12个月后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样。,五、变更管理,变更指由于各种原因要求对项目计划进行修改，甚至重新规划。 变更根
10、据紧急程度分为一般性变更和紧急变更，根据对产品质量影响程度分为重要变更和一般变更。,变更管理程序,（1）提出变更申请 （2）审核 （3）批准 （4）确认试验 （5）实施 （6）跟踪,六、实验室管理,第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。 第二百一十八条质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。,第二百一十九条质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。 第二百二十条质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关
11、的标准物质。,七、参数放行,根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据，对产品的无菌保证进行评价，以替代根据成品无菌检验结果的放行系统。 参数放行目前仅限于采用湿法灭菌生产的产品。,参数放行始于20世纪80年代，目前很多发达国家已应用参数放行代替无菌检验。 目前，全球有美国、德国、英国、澳大利亚、加拿大、巴西、智利、哥伦比亚、墨西哥、新加坡等10个国家批准实行参数放行。,我国参数放行情况,我国2010年版GMP尚无相关强制规定。 2006年，经国家食品药品监管局批准，广州百特医疗用品有限公司和无锡华瑞制药有限公司使用湿热灭菌法生产的大容量注射剂，进行为期两年的参数放行试点。,实施参数放行的意义
12、,实施参数放行时GMP发展与技术进步的必然结果。 实施参数放行将全面提高无菌产品的质量。 实施参数放行是向管理要效益的重要途径。,第四节 药品生产质量管理体系审核,质量审核：确定质量活动和有关结果是否符合计划的安排，以及这些安排是否有效实施并适合于对预定目标进行的有系统的独立的检查。 质量审核的目的在于发现企业质量管理体系是否符合质量目标，发现其不合理或问题，对质量改进提供依据。,一、质量管理体系审核,质量审核包括质量体系（要素）审核，产品（或服务）质量审核，也包括过程（工序）质量审核。 质量体系审核是质量审核的重要审核内容之一，是对企业质量管理活动的综合评价。,质量体系审核分类,第一方审核：
13、即内部审核，是一个企业或组织对自身的质量管理体系所进行的审核。我国GMP称之为自检。 第二方审核：需方对供方质量体系进行的审核。 第三方审核：第三方认证机构对企业的质量体系进行的审核或认证。,二、自检,第三百零六条质量管理部门应当定期组织对企业进行自检，监控本规范的实施情况，评估企业是否符合本规范要求，并提出必要的纠正和预防措施。,1、自检人员,第三百零八条应当由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检，也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。 自检人员应具备相应学历要求，经过专门培训，熟悉GMP的实施过程和要求，熟悉企业基本情况，熟悉药品生产工控制和质量管理的基本要求。,2、自检计划,第三百零
14、七条自检应当有计划，对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。,3、自检程序,启动：组建自检小组，确定自检目的。 准备：确定自检计划。 实施：现场检查与信息收集、汇总。 报告：对自检记录进行分析、汇总，编制自检报告并呈送相关负责人。 后续：整改。,第三百零九条自检应当有记录。自检完成后应当有自检报告，内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。自检情况应当报告企业高层管理人员。,第五节 药品生产企业质量改进,质量改进是药品生产企业自检的后续工作，必须按计划认真进行，否则自检工作就没有意义。 质量改进是指对现有质量水平在控制和维护的基础上加以提高和突破，将质量提高到一个新的水平。,
