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1、.,1,激素的不良反应与用药对策,新余市人民医院呼吸科 章智敏,.,2,激素具有很强的抗炎作用，对各种炎症性的肿胀和疼痛，它均有很强的消肿止痛作用；对于各种发热它多有快速的退热作用；激素可以减轻许多临床病症，常有“快速起效”的功效。 激素是临床应用最广的药物之一。然而，激素又是一个富有争议性的药物。其显著疗效和严重副作用，以及激素依赖性，使临床医生对激素“又爱又恨”。,.,3,临床上不正确或不合理使用激素的现象非常泛滥，尤其是风湿科的病人，不仅给病人身体造成了损害，也给社会带来了负担。 这里从激素的副反应、如何选择激素种类和如何给药等几个方面，来讨论合理使用激素的问题。,.,4,激素的不良反应
2、,肾上腺皮质功能的损害 骨质疏松与自发性骨折 诱发和加重感染 诱发和加重溃疡 无菌性骨坏死 行为与精神异常,.,5,临床上造成肾上腺皮质功能损害的原因有两个： 长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型； 不适当的停药方式。 药源性肾上腺皮质功能亢进 表现为向心性肥胖，满月脸、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。 医源性肾上腺皮质功能不全 大剂量长期使用外源性糖皮质激素，抑制了ACTH的分泌，从而使内源性糖皮质激素分泌减少。 连续使用泼尼松（2030mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低
3、血氯、高血钾、心律不齐、低血压等撤药反应。 预防的方法是合理地逐渐撤药或给予一定量的ACTH。,.,6,当一个病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚，激素的疗程计划有多长。 如果该疾病只需要很短疗程的激素，如13天，最多不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服激素，或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用。,.,7,但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜，或者可能会需要反复使用激素者，例如支气管哮喘等。 对于这些长疗程的激素使用者，或可能反复使用激素者，需要注意保护病人
4、的下丘脑-垂体-肾上腺轴。否则，会造成日后激素减药和停药困难。 而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。,.,8,选用哪一种激素？,激素类药物按其作用时间的长短分为： 短效激素：可的松、氢化可的松 中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼龙 长效激素：地塞米松、倍他米松 改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等 复方制剂：泰必治,.,9,长效激素：抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米松。 中效激素：治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮
5、性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松。 短效激素：虽然短效激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。,.,10,如何科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效，又减少副作用呢？ 首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征：半夜02点钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值。 因此，夜间睡前口服一剂中效激素是错误的，风湿病病人解决夜间疼
6、痛的治疗应使用非甾体抗炎药。 每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑-垂体-肾上腺轴。,.,11,如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服激素。 如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口服激素，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服中效激素。 将两日的剂量泼合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。 因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服中效激素不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。,.,12,因此
7、，临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素，不应该选用长效激素，更不应该使用“超长效”激素！,.,13,临床上常常遇见一些风湿病病人，曾经反复肌肉注射泰必治、康宁克通A、得宝松或利美达松；康宁克通A、得宝松和利美达松是由去炎松、倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药效维持1个月左右。 由于每月肌肉注射1次，既方便用药，又可维持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力，我们认为，这些均是不合理使用激素的现象。,.,14,因为，在其药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也被压平1个月，如果连续肌肉注射几次，生理曲线就成了直线，其危害可想而知。 但对于
8、寡关节受累的顽固性滑膜炎，关节腔内注射12次得宝松或利美达松有利于减轻滑膜炎症，但不主张反复使用。,.,15,激素的不良反应,肾上腺皮质功能的损害 骨质疏松与自发性骨折 诱发和加重感染 诱发和加重溃疡 无菌性骨坏死 行为与精神异常,.,16,骨质疏松是激素治疗，尤其是长疗程激素治疗的主要副作用之一。 但常常被临床医生忽视，不少病人发生了骨折才被重视，但已为时过晚。,.,17,美国风湿病学会建议（2001） 糖皮质激素性骨质疏松预防和治疗原则,.,18,准备接受糖皮质激素治疗（相当于强的松大于5mg/d）超过3个月者,改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动 使用活性维生素D并补充钙
9、剂 使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用）,.,19,长期接受糖皮质激素治疗(相当于强的松大于5mg/天),改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动 使用活性维生素D并补充钙剂。 使用性激素替代治疗（如果缺乏或有临床表现） 检测腰椎和/或臀部骨密度（BMD） 如果BMD不正常：使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用），如果患者禁忌使用或无法耐受双磷酸盐治疗，降钙素可作为二线治疗。 如果BMD正常，每年或半年重复随访BMD。,.,20,可见，美国风湿病学会将 “活性维生素D补充钙剂” 作为接受糖皮质激素的患者，防治骨质疏松的首选治疗。,.,21,应用最广泛的活性维生素D制剂,维生素D制剂(Cacitr
10、io) 化学成分： 1,25(OH)2D3 (1,25-dihydroxyvitaminD3) 商品名：罗盖全 (0.25ug/粒， 瑞士，罗氏) 阿法骨化醇（Alphacalcidol） 化学成分：1a-(OH)D3(1a-hydroxyvitaminD3) 商品名：阿法D3 (0.25ug/粒, 昆明贝克诺顿） 萌格旺(0.5ug/粒,日本帝人株式会社） 霜叶红(0.5ug/粒, 上海黄山制药厂） 阿法维生素D制剂片(0.25、0.5ug/粒, 重庆制药六厂）,.,22,维生素D制剂的生理作用,对肾脏的作用：促进钙、磷重吸收、促进成骨。 近来的研究认为：维生素D制剂直接增加肾小管对钙的重吸
11、收，但并不直接增加肾小管对磷的重吸收，对磷的重吸收是通过PTH被抑制的间接作用而达到。,.,23,维生素D制剂的生理作用,对骨骼的作用:维生素D制剂对骨代谢的影响是双向性的，既可促进骨吸收、骨溶解, 又能加速骨形成、骨矿化, 同时又能调节骨胶原的合成。 甲状旁腺（PTH):维生素D制剂可通过增加肠钙吸收及提高钙的敏感性而间接抑制PTH水平，也可直接抑制甲状旁腺细胞增殖，抑制PTH的合成与释放。,.,24,对免疫及细胞分化的调节,维生素D制剂有一定的免疫调节功能：巨噬细胞和激活的T细胞、B细胞上均有VDR。 维生素D制剂能诱导细胞的分化，抑制某些肿瘤细胞的生长（恶性黑色素、乳腺癌细胞、成骨肉瘤细
12、胞等），并有治疗白血病的可能性。,.,25,钙、维生素D制剂与骨质疏松,令人吃惊的是美国、瑞士等6国老人院经5年多的流行病学研究发现：单纯补钙不仅不能降低骨质疏松骨折的发生率，相反骨质疏松患者高钙补充后髋部骨折的发生率上升了50%，髋部骨折发生率随钙剂的高量摄入而明显增加。,.,26,钙与维生素D制剂的联合,适量的钙与维生素D制剂的联合应用，是骨质疏松治疗的重要手段 机制： 肠钙吸收增加 PTH分泌减少 促进不全钙化骨的完全钙化,.,27,维生素D制剂应用可消除 高钙所致的副作用,人体内钙的平衡可通过低剂量的维生素D制剂补充而保持，骨质疏松时维生素D制剂的缺乏比钙的不足更为重要。钙剂只有在维生
13、素D制剂的作用下方可被骨骼有效的利用。,.,28,激素的不良反应,肾上腺皮质功能的损害 骨质疏松与自发性骨折 诱发和加重感染 诱发和加重溃疡 无菌性骨坏死 行为与精神异常,.,29,抗炎与免疫抑制的治疗由温和至强烈，对感染的威胁由小到大依次是：,非甾体抗炎药： 低剂量激素：Prednisone 10mg qd 雷公藤制剂 甲氨蝶呤：1015mg/wk 中大剂量激素： Prednisone 0.51mg/kg 环磷酰胺、激素冲击治疗,.,30,Prednisone 10mg/d 对感染威胁不大。 Prednisone 15mg/d 可使结核菌素试验出现“假阴性”。 美国胸科学会要求，对于激素剂量
14、Prednisone15mg/d者，如果 结核菌素试验（），需要用异烟肼治疗1年。 静脉使用免疫球蛋白，可以增强病人非特异性的抗感染能力。,.,31,MP冲击治疗 一般来说，由于MP冲击治疗导致免疫功能下降而继发的感染，多在冲击治疗后的12周才出现。 不论如何，MP冲击治疗的病人，一旦出现发热，必须立即做血培养，然后给予广谱抗生素。,.,32,但对于没有感染迹象的病人，不要预防性使用抗生素，因为抗生素不能预防免疫抑制者的感染。 按照经验，预防性地使用抗生素，尤其是预防性使用二线或三线抗生素的狼疮危象者，最终多死于感染。 在没有预防性使用抗生素的情况下，所感染的菌株多是大肠杆菌、葡萄球菌、绿脓杆
15、菌等，此时抗生素效果多很好。 若预防性使用二线或三线抗生素，非但不能起到预防的作用，反而使感染的菌种复杂化 。,.,33,然而，有时危重风湿病伴发热者，MP冲击治疗后体温再次升高，医生们常常为此纳闷，究竟是感染性发热，还是风湿病性发热。 根据我们的体会，多数风湿病性发热在MP连续冲击3天后，体温多可维持正常5天以上，如果在5天之内再次发热，多是感染性发热。 这只是一个粗略的估计，临床上必须根据病人的伴随症状等仔细分析和判断。,.,34,激素的不良反应,肾上腺皮质功能的损害 骨质疏松与自发性骨折 诱发和加重感染 诱发和加重溃疡 无菌性骨坏死 行为与精神异常,.,35,多数情况下，小剂量激素对胃肠
16、粘膜影响不大。 中等剂量以上者需要注意胃肠粘膜病变。 冲击治疗需要常规用胃肠粘膜保护性药物： MP冲击治疗的病人均为危重病人，如果合并上消化道大出血无疑是雪上加霜。 我们常规在MP冲击治疗日，加用静脉注射H2受体阻滞剂。 多年来未见因MP冲击治疗导致的上消化道大出血。,.,36,激素的不良反应,肾上腺皮质功能的损害 骨质疏松与自发性骨折 诱发和加重感染 诱发和加重溃疡 无菌性骨坏死 行为与精神异常,.,37,无菌性骨坏死 在病情许可的前提下，尽快减少激素剂量，争取早日停用激素。 必要时运用免疫抑制剂（激素助减剂）。 行为与精神异常 激素减量 镇静、抗精神病治疗,.,38,Thanks,/10/29,.,39,
