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1、受体,2015.9.24,内容,受体（receptor）及配体（ligand） 受体研究的形成及发展历史（history） 药物-受体相互作用 药物-受体相互作用测定方法 A.测定方法 B.受体相互作用的药物分类 药物受体相互作用的学说 拓扑学和立体化学原理 理性药物设计实例,回顾（P93-106）,受体（receptor）及配体（ligand） 受体研究的形成及发展历史（history） 药物-受体相互作用：7个力？ 药物-受体相互作用测定方法 A.测定方法？ B.受体相互作用的药物分类？ 药物受体相互作用的学说 拓扑学和立体化学原理 理性药物设计实例,相关概念及内容,受体（receptor
2、）及配体（ligand）P93 受体研究的形成及发展历史（history）P93 药物-受体相互作用：7个力 P93-P99 药物-受体相互作用测定方法P99-P103 A.测定方法 p99 B.受体相互作用的药物分类 P100-P103 药物受体相互作用的学说P103-P106 拓扑学和立体化学原理P106-118 理性药物设计实例P119-123,受体理论的重要性,受体理论是药效学的基本理论之一。它从分子水平阐明生命现象的生理和病理过程，是解释药物的药理作用、作用机制、药物分子结构和效应之间关系的一种基本理论。受体概念还延伸到内分泌学、免疫学、分子生物学等领域，已经证明对解释许多生命现象及
3、其机制是非常关键的。 另外，其对我们理解药物的作用机制有帮助外，受体概念在新药研发和拟定临床治疗措施方面也有重要的实际意义。,受体及配体,受体（receptor） 本书定义：药物摄入机体后，经过体内转运到达药物作用的部位，从而发挥药效，最终产生药物效应的作用部位。 药理学书定义：能与药物结合产生相互作用，发动细胞反应的大分子或大分子复合物。,受体及配体,配体(ligand)： 定义：体内能与受体特异性结合的物质.,外源性 药物 内源性 神经递质、调质 激素 免疫或炎症活性物质 细胞因子,受体及配体,受体的特性（SARS） 高特异性（Specificity）:一对一 高亲和力 (Affinity
4、 )：1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应 饱和性 (Saturable): 受体数量有限 可逆性 (Reversible)：可解离；可置换,1. Receptor tyrosine kinase，RTK(受体酪氨酸激酶) 2. Ion channel receptor(离子通道型受体) 3. Nuclear receptor(核受体) 4. G-protein-coupled receptor(G蛋白耦联受体),受体分类,受体分类(KING),1.受体酪氨酸激酶 配体：胰岛素、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子,配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 DNA、RNA合成加
5、速 蛋白合成加速 细胞生长分化,受体分类(KING),2.离子通道型受体 内源性配体：Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸） 效应特点：介导可兴奋信息的快速传递,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜,受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化,受体分类(KING),3. 核受体 配体依赖性转录因子超家族,与基因表达调控相关 配体 :皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D、PPAR,Intracellular Mechanism: Steroid,Effect,受体分类(KING),4. G-蛋白偶联受体 最大的膜受体家族 内源性配体：神经递质（去甲、多巴胺、5
6、-HT）、 激素（血管紧张素、内皮素-1）、细胞因子（TNF-、PG）,1. G-蛋白偶联受体,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区,G蛋白耦联受体跨膜信号转导,1. Receptor tyrosine kinase，RTK(受体酪氨酸激酶) 2. Ion channel receptor(离子通道型受体) 3. Nuclear receptor(核受体) 4. G-protein-coupled receptor(G蛋白耦联受体),受体分类,相关概念及内容,受体（receptor）及配体（ligand）P93 受体研究的形成及发展历史（hist
7、ory）P93 药物-受体相互作用：7个力 P93-P99 药物-受体相互作用测定方法P99-P103 A.测定方法 p99 B.受体相互作用的药物分类 P100-P103 药物受体相互作用的学说P103-P106 拓扑学和立体化学原理P106-118 理性药物设计实例P119-123,受体的发展历史,1878年，Langley发现受体和药物相互作用现象（阿托品、毛果芸香碱与猫唾液发生反应） 1897年，Ehrlich,侧链理论（从染料推到细菌毒素），首次提出“receotor”概念，并提出了类似抗体的概念 1905年， Langley 将受体称为“receptive substance”（箭
8、毒、烟碱、骨骼肌），首次认识到受体两大特性（特异性、高亲和力） 之后的历史，为各类药物与受体相互作用的学说及分离、提纯、鉴定、克隆受体,相关概念及内容,受体（receptor）及配体（ligand）P93 受体研究的形成及发展历史（history）P93 药物-受体相互作用：7个力 P93-P99 药物-受体相互作用测定方法P99-P103 A.测定方法 p99 B.受体相互作用的药物分类 P100-P103 药物受体相互作用的学说P103-P106 拓扑学和立体化学原理P106-118 理性药物设计实例P119-123,药物-受体相互作用力,共价键：最强的作用力，-40110kcal/mol
9、(1cal=4.184J),一般受体与酶或DNA形成共价键 离子相互作用力：等电点（PI）pHPI时，氨基酸带负电。,精氨酸（PI=10.767.4，带正电）， 匹伐加宾（碱性下，羧酸带负电）， 正负相吸,药物-受体相互作用力,离子偶极和偶极偶级相互作用： 偶极现象，（正负电，电荷相吸） 偶极-偶极离子偶极,药物-受体相互作用力,氢键： 定义：X-H（X为电负性原子）中的质子与Y（含有孤对电子的其它电负性原子）形成的偶极偶极相互作用。 表示：-X-HY- X、YN、O、F 分类：分子内氢键、分子间氢键，通常 分子内分子间,抗菌活性:3.33.4,药物-受体相互作用力,电荷转移相互作用（偶极偶极
10、）： 定义：良好电子给予体的分子与良好电子接受体的分子相接，给予体把部分电荷转至接受体。,药物-受体相互作用力,疏水相互作用： 定义：当两个各自被有序的水分子包围的非极性基团（如药物的亲脂性基团和受体的非极性基团互相靠近时， 这些水分子由于试图彼此结合而变得无序，水分子的无序化导致熵值增加，自由能（ G = H - T S ） 降低，从而稳定了药物受体复合物这种稳定作用即疏水相互作用。跟相似相溶无关。,药物-受体相互作用力,范德华/伦敦色散力： 定义：一个非极性分子的瞬间偶极诱导另一分子产生相反偶极，产生的分子间吸力。 弱 ，因为累加变大,药物-受体相互作用力,多种相互作用力的协同：,相关概念
11、及内容,受体（receptor）及配体（ligand）P93 受体研究的形成及发展历史（history）P93 药物-受体相互作用：7个力P93-P99 药物-受体相互作用测定方法P99-P103 A.测定方法p99 B.受体相互作用的药物分类P100-P103 药物受体相互作用的学说P103-P106 拓扑学和立体化学原理P106-118 理性药物设计实例P119-123,药物-受体相互作用测定方法,量-效关系曲线,产生最大效应的50%的浓度,LD50，ED50,受体相互作用的药物分类,激动剂 与受体既有高亲和力，也有高内在活性，能与受体结合产生最大效应，也称完全激动剂,受体相互作用的药物分
12、类,激动剂 与受体既有高亲和力，也有高内在活性，能与受体结合产生最大效应，也称完全激动剂,受体相互作用的药物分类,激动剂分类 A.完全激动剂：能引起最大激动效应 B.部分激动剂：既有拮抗剂，也有激动剂的特性 C.反向激动剂：产生与完全激动剂相反的作用,受体相互作用的药物分类,拮抗剂 一种配体与受体结合后本身不引起生物学效应，但阻断受体激动剂介导的作用，其主要作用为阻止激动剂激动受体 拮抗剂,竞争性：与受体有亲和力，但不产生激动效应,非竞争性：与激动剂结合位点不同，与激动剂剂量无关,受体相互作用的药物分类,天然存在的化学物质都是作为激动剂起作用，而多数外源性物质都是拮抗剂,相关概念及内容,受体（
13、receptor）及配体（ligand）P93 受体研究的形成及发展历史（history）P93 药物-受体相互作用：7个力P93-P99 药物-受体相互作用测定方法P99-P103 A.测定方法p99 B.受体相互作用的药物分类P100-P103 药物受体相互作用的学说P103-P106 拓扑学和立体化学原理P106-118 理性药物设计实例P119-123,药物受体相互作用的学说,占据学说（Gaddum和Clark） 药理作用的强度直接与占据受体的分子数目成正比，当D-R复合物离解时，药物效应即终止。但不能合理解释部分激动剂及反向激动剂。 Ariens和Stephenson提出修正后的占据
14、学说：引入亲和力和效力概念，亲和力和效力这两种性质并不是协调一致的。其解释了部分激动剂和拮抗剂的存在，但无法解释为什么占据相同受体的两个药物分子能够起不同的作用，例如一个为激动剂，另一个却是拮抗剂。,药物受体相互作用的学说,速率学说（Paton） 速率学说认为受体的激活与单位时间内药物分子同受体的碰撞总次数成正比，药理活性是药物与受体之间结合速率和离解速率的函数，而不是占据受体的药物分子数目的函数 对激动剂来说，结合速率、离解速率很快，但离解结合 对拮抗剂来说，结合速率远大于离解速率 对部分激动剂来说，具中等的离解速率,速率学说与占据学说一样，也不能解得为什么不同类型的化合物会呈现不同的特征。
15、,药物受体相互作用的学说,诱导契合学说（Koshland） 最初是为解释底物和酶之间的作用而提出的,但它也适用于药物-受体之间的相互作用 由该学说演化出了大分子扰动学说，激活聚集学说和多态模型学说。,相关概念及内容,受体（receptor）及配体（ligand）P93 受体研究的形成及发展历史（history）P93 药物-受体相互作用：7个力P93-P99 药物-受体相互作用测定方法P99-P103 A.测定方法p99 B.受体相互作用的药物分类P100-P103 药物受体相互作用的学说P103-P106 拓扑学和立体化学原理P106-118 理性药物设计实例P119-123,拓扑学和立体化
16、学原理,药物和受体的手性 受体与两个对映异构体形成的组合物为非对映异构体，而不是对映异构体， 因而，它们具有不同的能量和化学性质。这表明对映异构的药物分子所形成的药物-受体组合物的离解常数可能存在差异，甚至可能有不同的结合部位,优劣对映体,拓扑学和立体化学原理,药物和受体的手性 优劣对映体之间一般产生的效应不同： A.一个有效，一个有害，反应停事件 B.两者皆有活性，但只有一个产生毒性，丙胺卡因 C.两者同时存在有利，起协同作用，布比卡因 D.两者皆有活性，但作用不一样，丙氧芬 C.两者呈相反作用，如1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比妥酸,由于两个对映异构体的活性可能存在巨大差异，对外悄旋混合物应用QSAR 方法应当谨慎这些方法实际上应当用于单一异构体.,拓扑学和立体化学原理,三点结合理论： 只要存在三个结合位点，受体即可区分对映异构体。,若考察肾上腺素的两个对映体，当只与受体的两个结合位点发生相互作用（图3.20 ），受 体显然是无法区分它们的,然而，若存在至少三个结合位点（困3. 21 ），受体能够容易地分辨
