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1、11/27/2019,.,1,抗失眠药物选择策略安适（盐酸曲唑酮片）药理分析及推荐,11/27/2019,.,2,目录,1,睡眠觉醒控制及药物靶点,2,3,4,抗失眠药物对比,曲唑酮抗失眠临床研究及指南推荐,曲唑酮抗失眠用法用量,11/27/2019,.,3,最新研究显示：睡眠涉及多个脑区神经元参与,Luppi PH, et al. Sleep Med Rev. 2017 Apr;32:85-94.,注： VLPO：下丘脑腹外侧视前核 RT： 丘脑网状核 RMg： 中缝大核 nucleus raphe magnus PZ： 脑干面神经旁核 即侧颜区（parafacial zone） PH： 下
2、丘脑后部 nNOS： NOS阳性GABA能神经元 NA： 伏隔核 MnPn：视前正中核 GiV： 腹侧巨细胞网状核 GiA： 巨细胞网状核 DPGi： 巨细胞旁核背侧区 dDPMe：中脑网状核背侧区,研究显示，非快速眼动睡眠（NREM）的调控可能包括腹外侧视前区、脑干侧颜区、伏隔核和皮质的GABA能神经元参与，而REM调控则位于腹侧网状核,11/27/2019,.,4,Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用2011年第3版P704,睡眠/觉醒环路（睡眠/觉醒开关）,“关”装置，睡眠启动因子，位于下丘脑腹外侧视前核（VLPO）；“开”装置，觉醒启动因子，位于下丘脑结节乳头体核（TMN）
3、。组胺和GABA递质对睡眠/觉醒开关起调节作用。 TMN激活，皮质和VLPO释放组胺，启动觉醒；VLPO激活，TMN释放GABA，启动睡眠。,11/27/2019,.,5,失眠与六种关键神经递质相关,组胺 5-HT 去甲肾上腺素 多巴胺 乙酰胆碱 GABA (-氨基丁酸）,觉醒,睡眠,H1受体,5-HT2A/2C,5-HT2A/2C,5-HT2A/2C,1受体,GABAa受体,11/27/2019,.,6,目录,1,睡眠觉醒控制及药物靶点,2,3,4,抗失眠药物对比,曲唑酮抗失眠临床研究及指南推荐,曲唑酮抗失眠用法用量,11/27/2019,.,7,唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆、右佐匹克隆,抗抑
4、郁药物 TCAs SSRIs SNRIs SNDIs SARIs,褪黑素受体激动剂,艾司唑仑、阿普唑仑、 地西泮、劳拉西泮等,多塞平、五朵金花、文拉法辛、米氮平、曲唑酮等,雷美尔通、阿戈美拉汀、 特斯美尔通,中国成人失眠诊断与治疗指南.中华神经科杂志 .2012;45(07): 534-540,临床常用治疗失眠的药物,11/27/2019,.,8,GABAa受体,非特异性作用于,1，2，3，5亚基,氯离子通道开放,氯离子流入细胞内,BZDs作用于GABAa受体（1，2，3，5亚基），Cl离子通道开放频率增加，大量Cl离子流入神经元，导致细胞膜超极化，神经元兴奋性下降，发挥镇静催眠作用,开放频率
5、增加,杨世杰. 药理学. 第二版. 2010: 115. Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用2011年第3版P635,苯二氮卓类激动GABAa受体,苯二氮卓类（BZDs）抗失眠的作用机制：激动GABAa受体,11/27/2019,.,9,苯二氮卓类药物对GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应,2亚基,1亚基,氯离子 通道开放,镇静催眠,3亚基,5亚基,抗焦虑、肌松,认知和记忆功能损害,抗焦虑,1.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The Journal
6、of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688. 3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Longo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:21212128.,此外，苯二氮卓类停药可引起反跳性失眠和撤药反应，并有导致滥用的倾向。,苯二氮卓类（BZDs）的不良反应,11/27/2019,.,10,地西泮等长效苯二氮卓类药物更易产生次日残留效应，这可能影响精神功能，造成精神运动损伤，从而
7、影响日常行为功能。,英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南,中国成人失眠诊断与治疗指南,BZDs不良反应包括日间困倦、头昏、肌张力减退、跌倒、认知功能减退等。老年患者须注意药物的肌松作用和跌倒风险。使用中-短效BZDs可引起反跳性失眠。持续使用BZDs，停用可出现戒断症状。有药物滥用风险。妊娠或泌乳期妇女、肝功损害者、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征及重度通气功能缺损者禁用。,中华神经科杂志 .2012;45(07): 534-540 Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term manage
8、ment of insomnia（2004）,苯二氮卓类（BZDs）抗失眠的不良反应,11/27/2019,.,11,GABAa受体激动剂对睡眠结构的影响,缩短睡眠潜伏期，减少觉醒次数，增加睡眠时间 增加非快速眼动期第二阶段时间 减少非快速眼动期第三、四阶段时间(慢波睡眠) 减少快速眼动期睡眠,苯二氮卓受体激动剂增加睡眠总时间主要是通过增加非快速眼动期睡眠第二阶段实现的，但是显著缩短了深度睡眠的时间，破坏睡眠结构，影响了睡眠质量，影响记忆和认知。,Hobbs WR, Rall TW, Verdoorn TA. Hypnotics and sedatives; ethanol. In: Gilm
9、an AG, consulting ed.; Hardman JG, Limbird LE, eds-inchief; Molinoff PB, Roddon RW, eds. Goodman 1996:361396. 尹贞云，赵忠新，镇静催眠药物对失眠患者睡眠结构的影响，第三届中国睡眠医学论坛论文汇编,11/27/2019,.,12,1.黄薛冰, 等. 临床精神医学杂志. 2000; 10(4): 253-254. 2. Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 3. Rebecca Dias, et al. The Journal
10、 of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688. 4. Darcourt G, et al. J Psychopharmacol. 1999; 13(1): 81-93. 5. Robert E, er al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2006; 317(1): 369-377. 6. Withdrawal Assessment Report for Lunivia, European Medicines Agency.,新型非苯二氮卓类（non-BZDs）Vs
11、 BZDs抗失眠的作用机制,11/27/2019,.,13,唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆、右佐匹克隆,抗焦虑抑郁药 TCAs SSRIs SNRIs,艾司唑仑、阿普唑仑、 地西泮、劳拉西泮等,米氮平、曲唑酮,中国成人失眠诊断与治疗指南.中华神经科杂志 .2012;45(07): 534-540,苯二氮卓类药物作用特点,SNDIs SARIs,BZRAs（苯二氮卓受体激动剂）: 催眠迅速，但长期应用成瘾，破坏睡眠结构,五朵金花、文拉法辛、黛力新等,11/27/2019,.,14,5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）作用机制：阻断5-HT转运体,抑郁患者，脑内5-HT缺乏，SSRIs的SRI插入了5-
12、HT转运体（SERT），阻断SERT再摄取5-HT，从而突触间5-HT增加，产生抗抑郁疗效，从而改善失眠症状。 5-HT受体处5-HT增高，可激动5-HT2A，5-HT2C等受体，引起精神激越，静坐不能，慢波睡眠紊乱，导致夜间觉醒，淡漠，性功能障碍等不良反应。,Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用2011年第3版P454,SSRIs,11/27/2019,.,15,5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRIs）作用机制：拮抗5-HT和NE转运体,SNRIs具有双重机制：SRI拮抗5-HT转运体（SERT），阻断SERT再摄取5-HT，突触间5-HT增加；NRI拮抗NE转运体，突触间NE增
13、加。 SNRIs通过治疗焦虑抑郁，从而改善失眠症状。 不良反应与SSRIs类似，引起精神激越，静坐不能，慢波睡眠紊乱，导致夜间觉醒，淡漠，性功能障碍等。,抗抑郁药SNRIs： 文法拉辛 去甲文法拉辛 度洛西汀 米那普仑,Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用2011年第3版P454,SNRIs,11/27/2019,.,16,氟哌噻吨美利曲辛片(黛力新)是一种能同时发挥抗焦虑、抗抑郁作用的复方制剂，由氟哌噻吨0.5mg、美利曲辛10mg组成。,氟哌噻吨美利曲辛片(黛力新),氟哌噻吨(Flupentixol),美利曲辛(Melitracen),11/27/2019,.,17,突触后膜D
14、1受体,氟哌噻吨,大剂量,小剂量,作用部位,作用部位,突触前膜D2受体 （自身调节受体）,作用结果,作用结果,降低DA能活性,促进DA的合成和释放，增加突触间隙DA含量,美利曲辛,抑制突触前膜对NE 和5-HT的再摄取作用,增加突触间隙中的 单胺类递质含量,抗焦虑 抑 郁,作用部位,作用结果,黛力新药理作用（增加DA、NE、5-HT含量）,11/27/2019,.,18,激动5-HT受体亚型的功能与作用,激动5-HT1A受体与抗抑郁疗效相关 激动5-HT2A，5-HT2C受体导致性功能障碍、失眠、焦虑等副作用。,11/27/2019,.,19,抗抑郁药的使用会加重患者的失眠,金圭星, 等. 中
15、华精神科杂志, 2017, 50(1):10-14. 陈宏, 等. 中国中医急症. 2012,21(2):297-298.,SSRIs, 5-HT再摄取抑制剂,对于接受抗抑郁治疗的患者，SERT抑制剂如SSRI和SNRI提高了整个大脑区域5-HT受体结合位点的5-HT水平，在刺激5-HT1A受体起到抗抑郁疗效时，也会激动5-HT2A和5-HT2C受体，加重患者的焦虑和失眠,增加觉醒，影响睡眠连续性,11/27/2019,.,20,SSRI/SNRI还会引发性功能障碍且停药后持续存在，严重影响患者依从性,Meta分析：SSRI和SNRI治疗重度抑郁障碍患者6-8周，其导致的性功能障碍发生率高达5
16、0%-70% ，且不同药物之间差异甚微1，且停药后仍持续存在2，是导致停药或依从性欠佳的重要原因3,1. Reichenpfader U, et al. Drug Saf. 2014 Jan;37(1):19-31. 2. Ben-Sheetrit J, et al. J Clin Psychopharmacol. 2015 Jun;35(3):273-8. 3. Carvalho AF, et al. Psychother Psychosom 2016;85:270-288.,11/27/2019,.,21,抗焦虑抑郁药物治疗失眠指南意见,选择性5-羟色胺再摄取抑制刺(SSRIs)：虽无明确催眠作用，但可以通过治疗抑郁和焦虑障碍而改善失眠症状。部分SSRIs延长睡眠潜伏期，增加睡眠中的觉醒，减少睡眠时间和睡眠效率，减少慢波睡眠，可能增加周期性肢体运动和NREM睡眠期的眼活动。某些患者在服用时甚至可能加重其失眠症状，因此，一般建议SSRIs在白天服用。 5-羟色胺
