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1、,第一节 调血脂药,第二节 抗氧化剂,第三节 多烯脂肪酸,第四节 黏多糖和多糖类,重点难点,他汀类、贝特类、普罗布考的药理作用、作用机制、临床用途、不良反应。,胆汁酸结合树脂、依折麦布和多烯脂肪酸的调血脂作用。,血脂与动脉粥样硬化的关系，PCSK9抑制剂、黏多糖和多糖类药物的防治动脉粥样硬化作用。,调血脂药,第一节,血脂,胆固醇（Ch） 三酰甘油 （TG） 磷脂（PL ） 游离脂肪酸（FFA）,血脂与脂蛋白,药理学（第9版）,脂蛋白,乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL）,原发性高脂蛋白血症的分型,药理学（第9版）,调血脂药分类,主要降低T
2、C和LDL的药物 主要降低TG及VLDL的药物 降低 Lp（a）的药物,药理学（第9版）,主要降低TC和LDL的药物,药理学（第9版）,一、他汀类 HMG-CoA（羟甲基戊二酸甲酰辅酶A）还原酶抑制药,洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀,体内过程,吸收：羟酸型吸收好，内酯型为前药，吸收后在肝脏内水解成活性羟酸型。 分布：很少进入外周组织。 代谢：肝。 排泄：经胆汁由肠道出，少部分由肾排出。,药理学（第9版）,他汀类药物的药代动力学特点,药理学（第9版）,药理作用,1. 调血脂作用 降低LDL-CTCTG， 略升高HDL-C,药理学（第9版）,他汀类调血脂作用特点,药
3、理学（第9版）,抑制胆固醇合成机制,他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，且对HMG-CoA还原酶的亲和力比HMG-CoA高数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，从而使胆固醇合成受阻。,药理学（第9版）,调血脂作用机制,（1）竞争性抑制HMG-CoA还原酶，减少Ch合成。 （2）代偿性增加LDL受体数量及活性。 （3）减少肝脏VLDL的合成及释放。,药理作用,2. 非调血脂作用 又称他汀类的多效性作用,药理学（第9版）,（1）改善血管内皮功能。 （2）减轻炎性反应。 （3）抗VSMCs的增殖和迁移。 （4）抑制血小板聚集，抗血栓形成。 （5）稳定粥样斑块。,临床应用,药理学（第9版）,（1）高脂
4、蛋白血症：a型、b和型； 型糖尿病和肾病综合征所致高Ch血症。 （2）预防心脑血管急性事件：冠心病一级及二级预防。 （3）抑制血管成形术后再狭窄。 （4）肾病综合征。,不良反应,药理学（第9版）,（1）一般不良反应：GI、皮肤潮红、头痛， 转氨酶升高，肌痛（1%）。 （2）严重不良反应：横纹肌溶解。 （3）慎与贝特类合用。,药理学（第9版）,二、胆固醇吸收抑制药,考来烯胺 考来替泊,药理作用：TC降低20%25%， LDL-C降低25% 45%， 对TG和VLDL的影响较小，对HDL几无影响。,（一）胆汁酸结合树脂（胆酸螯合剂）,药理学（第9版）,作用于小肠细胞刷状缘，抑制饮食及胆汁中胆固醇的
5、吸收，不影响胆汁酸和其他物质的吸收。,与他汀类合用具有良好的调血脂作用，克服了他汀类剂量增加而效果不显著增强的缺陷。,（二）胆固醇吸收抑制药,不良反应轻微。,依折麦布,药理学（第9版）,阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，有利于胆固醇的逆化转运，使血浆及组织胆固醇降低。,（三）ACAT（酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶）抑制药,不良反应轻微。,药理学（第9版）,三、PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制药,PCSK9是由肝脏合成的分泌性丝氨酸蛋白酶，释放入血后与LDL受体结合，促进其进入肝细胞后至溶酶体降解，从而减少肝细胞表面的LDL受体数量，使血浆LDL-C水平升高。,P
6、CSK9单克隆抗体 evolocumab， alirocumab,PCSK9抑制药通过抑制PCSK9，阻止LDL受体降解，促进LDL-C清除。,主要降低TG和VLDL的药物,药理学（第9版）,一、贝特类,吉非罗齐 苯扎贝特 非诺贝特,药理作用,药理学（第9版）,1. 调血脂作用 降TG 20%60%， VLDL-C 63%， TC 6%25%， LDL-C 26%， 升高HDL-C 10%30%。 2. 非调血脂作用 抗炎、抗凝血、抗血栓。,作用机制,药理学（第9版）,1. 激活过氧化物酶增殖激活受体PPAR ，调节apoC、LPL、 apoAI等基因的表达。 2. 抑制某些凝血因子活性，减少
7、纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）产生。,临床应用 b、型和混合型高脂蛋白血症,药理学（第9版）,不良反应,（1）消化道反应。 （2）乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿。 （3）肌病：不常见，但一旦发生则可能导致横纹肌溶解症。 与他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。,药理学（第9版）,二、烟酸,1. 降TG、VLDL达20%60%，降LDL-C慢而弱（10%25%）， 升HDL 15%30%，降Lp（a） 。 2. 抑制TXA2生成，增加PGI2生成， 抗血小板聚集，扩血管。,药理作用,临床应用 广谱调血脂药,降低Lp（a）的药物,药理学（第9版）,血浆 Lp（a）升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，
8、 降低血浆 Lp（a）水平已成为防治动脉粥样硬化的研究热点。,降低Lp（a）的药物 烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿昔莫司、新霉素、多沙唑嗪。,抗氧化剂,第二节,药理学（第9版）,普罗布考,1. 抗氧化：抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止ox-LDL形成。 机制：自身被氧化为普罗布考自由基， 减少LPO生成。 2. 调血脂：TC降10 % 20%， LDL-C降5 % 15%，HDL-C及apoAI也降低，不影响TG和VLDL。 3. 较长期应用可使冠心病发病率降低，已形成的动脉粥样硬化病变停止发展或消退，黄色瘤缩小或消除。,药理作用,药理学（第9版）,用于各型高胆固醇血症，对继发于肾病综合征或糖
9、尿病的型脂蛋白血症也有效。 长期服用，可使肌腱黄色瘤消退，阻滞动脉粥样硬化病变发展或促进病变消退，冠心病发病率降低。 可预防PTCA后的再狭窄。,临床应用,不良反应,药理学（第9版）,（1）一般不良反应 胃肠道反应常见，偶有嗜酸性粒细胞增多、肝功能异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。 （2）严重不良反应 QT间期延长。 注意事项： 用药期间注意心电图的变化。 室性心律失常、Q-T延长、血钾过低者禁用。 不宜与延长Q-T的药物同用。 近期有心肌损伤者、孕妇及小儿禁用。,多烯脂肪酸,第三节,主要降低TG和VLDL的药物,药理学（第9版）,n-3型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸（EPA
10、），二十二碳六烯酸（DHA）,1. 调血脂：降低TG、 VLDL， 升高HDL-C、apo A I/apo A 。 2. 抗血小板聚集，抗血栓、扩血管。 3. 抑制VSMCs增殖和迁移。 4. 提高RBC的可塑性，改善微循环。 5. 抑制As早期炎性反应的多种细胞因子表达。,药理作用,黏多糖和多糖类,第四节,药理学（第9版）,肝素 低分子量肝素 天然类肝素,调血脂 保护动脉内皮 抑制VSMCs增殖和迁移 防止再狭窄,黏多糖和多糖类 动脉内皮保护药,药理作用,他汀类药物竞争性抑制胆固醇合成途径中的HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇合成。 阴离子交换树脂阻断胆酸肝肠循环，减少胆固醇吸收。 贝特类作用于过氧化物酶增殖激活受体，促进脂蛋白脂肪酶活性。 普罗布考抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止ox-LDL形成。,
