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1、2020/8/8,.,1,老年EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤,南京军区总医院血液科,2020/8/8,.,2,DLBCL是一组异质性很强的疾病,DLBCL在临床表现、治疗和长期转归存在很大差异,Kwak JY. Korean J Intern Med 2012; 27:369-377.,2020/8/8,.,3,确定高危DLBCL的临床、形态和生物学特点,The International Prognostic Index (IPI) Age Gene Expression Profiling Myc breaks,DH and Triple Hits Morphologic subtype A
2、ge-related EBV-associated B-cell Lymphoproliferative Disorders CNS Disease,2020/8/8,.,4,R-CHOP治疗不同IPI评分DLBCL患者,一项大型回顾性分析，评估12个DLBCL的临床研究中R-CHOP治疗的预后不良的IHC标志物，并与CHOP治疗组进行对照 入组了GELA 98-5、GELA 05-1(NCT00135499)、ECOG4494、BCCA、MINT、HOVON-46(NCT00028717)等12个研究的2451例患者进行分析,Blood,2011,117:7070-7078,Salles G
3、, et al. Blood. 2011 Jun 30;117(26):7070-8.,R-CHOP治疗的患者为r-CHOP组，其研究对照CHOP治疗的患者为c-CHOP组，其他研究都在利妥昔单抗前时代，这些患者为e-CHOP组,2020/8/8,.,5,R-CHOP治疗不同IPI评分DLBCL患者,IPI评分系统有效的区分了不同预后结果的患者 利妥昔单抗治疗各IPI预后风险患者的生存都显著高于无利妥昔单抗治疗，即使是预后不良的患者也有生存获益，P0.0001,Salles G, et al. Blood. 2011 Jun 30;117(26):7070-8.,r-CHOP组,c-CHOP组
4、,e-CHOP组,2020/8/8,.,6,利妥昔单抗显著改善GCB和非GCB-DLBCL患者的生存,一项回顾性分析了243例DLBCL患者，其中131例接受R-CHOP治疗，112例接受CHOP治疗，患者按照GCB以及非GCB分层进行生存评估 利妥昔单抗的加入显著延长了3年OS(42% vs 77%; P0.001)，GCB-DLBCL和非GCB-DLBCL的患者都有OS获益,Fu K, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4587-4594.,2020/8/8,.,7,R-CHOP vs CHOP治疗Double-Hit淋巴瘤,Johnson NA, et al. B
5、lood 2009; 114(11):2273-2279.,2020/8/8,.,8,DLBCL复发和难治的定义,DLBCL早期复发和晚期复发的定义： 前利妥昔单抗时代倾向从明确诊断开始的12个月为界限，而利妥昔单抗时代倾向从明确诊断开始的5年为界限 早期复发患者：12个月复发的患者/5年复发的患者 难治性DLBCL的定义 诱导治疗后病灶大小减小50% 诱导治疗后出现新病灶,1.Guglielmi C, et al. J Clin Oncol 1998; 16:3264-3269. 2.Friedberg JW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2
6、011;2011:498-505.,2020/8/8,.,9,病例介绍,患者男，53岁 全身浅表淋巴结肿大半年，发热二周入院 现病史 2012年12月发现颈部淋巴结肿大 2013年1月外院行颈部淋巴结活检，病理诊断为淋巴 结炎，经中西药结合治疗，颈部淋巴结暂时缩 小，但一月后再次增大 2013年4月出现腹股沟淋巴结肿大，伴发热，盗汗,2020/8/8,.,10,2013年5月入院 体格检查： 双侧颈部、腋下和腹股沟均可触及肿大淋巴结，以右颈部和右腹股沟明显，最大淋巴结约4cm4cm 肝脾不大 心肺正常 实验室检查： LDH418u/L,2020/8/8,.,11,影像检查 颈部CT：颈部及颏部
7、、双侧颌下、锁骨上区多发肿大淋巴结 胸部CT：锁骨下区、双侧腋窝、纵隔内多发肿大淋巴结，右侧胸腔积液 腹部CT：腹膜后多发肿大淋巴结,2020/8/8,.,12,2020/8/8,.,13,2020/8/8,.,14,淋巴结活检,右颈部淋巴结活检：弥漫大B细胞淋巴瘤 免疫组化：CD20+、CD79a+、Pax-5+、Bcl-2+、CD30+、CD10-、Bcl-6-、Mum-1+，Ki-67 80%。符合非生发中心型(non-GCB) 骨髓细胞学和活检病理学:正常 最后诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤， non-GCB型，IIIB期，IPI高中危组,2020/8/8,.,15,治疗,入院后持续高热，最
8、高体温40.2 R-EPOCH方案(2013-6-2) 美罗华： 600mg d1 依托泊苷 450mg 长春地辛 4.2mg 吡喃阿霉素90mg 96小时持续静滴 强的松100mg d1-5 环磷酰胺1.2g d5,2020/8/8,.,16,化疗第三天体温正常 化疗后第9天：WBC 0.4109/L, PLT 28109/L 化疗后二周复查 颈部等浅表淋巴结明显缩小 胸部CT：胸腔积液较前明显减少 2013-6-24 第二疗程R-EPOCH,.,17,2020/8/8,第二疗程结束后第11天再次发热，颈部淋巴结明显肿大 2013-7-15改用硼替左米GDP方案 硼替左米2.5mg （1.3
9、mg/m2)d1,4 吉西他滨1.8g d1,8 顺铂120mg d1 地塞米松40mg d1-4 2013-8-2硼替左米GDP方案 硼替左米3mg(1.6mg/m2) d1,4 余剂量同前,2020/8/8,.,18,化疗结束后约2周颈部和股沟淋巴结再次肿大 LDH再次从上次化疗后的242u/L升至566u/L. 再次高热，体温最高40.6 2013-8-24和2013-9-20 换用楷莱治疗 环磷酰胺1.0g d1 0.8g d8 楷莱40mg d1,d8 长春地辛4mg d1,d8 强的松100mg d1-14,2019/11/26,.,19,化疗后体温正常 颈部和腹股沟淋巴结明显缩小
10、 LDH降至正常（190u/L) 化疗后血常规最低值：WB0.6109/L, PLT 62109/L 缓解时间10天，造血未完全恢复前再次发热和淋巴结肿大 放弃治疗,2020/8/8,.,20,R-EPOCH2，B-GDP2，CDOP2 未完全缓解 难治DLBCL 难治原因？,2020/8/8,.,21,原位杂交检测肿瘤细胞EBER：阳性 IHC: myc- FISH：myc-，BCL-2- 诊断：老年EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（EBV-positive DLBCL of the elderly）,2020/8/8,.,22,EBV-VCA IgG + EBV-VCA IgM EBNA-1
11、IgG + EBV-EA IgG + 提示EBV激活 EBV-DNA -,2020/8/8,.,23,2008WHO分类,Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), NOS T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma Primary DLBCL of the CNS Primary cutaneous DLBCL, leg type EBV-positive DLBCL of the elderly ( 全部DLBCL的8-10%） DLBCL associated with chronic inflammatio
12、n,2020/8/8,.,24,定义：,(1) age older than 50 years (2) no clinical and/or laboratory evidence of immunodeficiency (3) diffuse large cell morphology with positive expression of CD20 (4) EBV-encoded RNA（EBER）positivity in the tumor cells,2020/8/8,.,25,Frequency of EBV positivity with different cutoffs,20
13、20/8/8,.,26,2020/8/8,.,27,2020/8/8,.,28,2020/8/8,.,29,老年EBV阳性DLBCL预后,明显差于EBV阴性者 1792例DLBCL病人中，96例为EBV阳性 同时选择107例年龄大于40岁的EBV阴性作为对照 Age-Related EBV-Associated B-Cell Lymphoproliferative Disorders Constitute a Distinct Clinicopathologic Group: A Study of 96 Patients. Clin Cancer Res 2007;13(17):5124,.,
14、30,2020/8/8,2020/8/8,.,31,2020/8/8,.,32,秘鲁病例 20022009年间共199例DLBCL，其中28例EBV阳性 EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly:A case series from Peru. Am. J. Hematol. 86:663667, 2011,2020/8/8,.,33,.,34,2020/8/8,2020/8/8,.,35,2020/8/8,.,36,CD30 expression combined with EBV conferred an infer
15、ior outcome,病例732 DLBCL 其中28EBV（4%） 治疗R-CHOP 随访42.1月 四组EBER+/CD30+ EBER-/CD30- EBER+/CD30- EBER-/CD30+,Prevalence and Clinical Implications of EpsteinBarr Virus Infection in De Novo Diffuse Large B-Cell Lymphoma in Western Countries. Clin Cancer Res; 2014,20(9); 23382349.,2020/8/8,.,37,2020/8/8,.,38
16、,2020/8/8,.,39,老年EBV阳性DLBCL治疗,尚无针对性的治疗方法 R-CHOP或CHOP仍是主要治疗方法 硼替左米：体外证实能诱导EBV转化的B细胞凋亡 丙戊酸（valproic acid）或苯丁酸（arginine Butyrate）联合更昔洛韦： Bortezomib联合ganciclovir,.,40,2020/8/8,Novel therapeutic approaches,1.EBV-specific adoptive immunotherapy 2.miRNA-targeted therapy bination therapy based on EBV lytic phase induction followed by exposure of the tumor cells to anti-herpesvirus drugs 4.targeting specific signaling pathways,includin
