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1、晚期非小细胞肺癌化疗新进展,.,2,主要内容,精准医学时代-化疗的地位与作用 晚期肺鳞癌一线化疗进展 化疗联合靶向治疗进展 化疗联合抗血管生成药物治疗进展 化疗联合免疫治疗进展,.,3,肿瘤治疗的演变,Presented By Enriqueta Felip at 2015 ELCC,选择少： 手术，放疗，化疗,肺癌： 培美曲塞治疗非鳞非小细胞肺癌,靶向可作用基因变异,临床肿瘤学,病理肿瘤学,以疾病为指导的治疗,以病理为指导的治疗,以分子检测为指导的治疗,分子肿瘤学,现在,精准医学,.,4,晚期肺癌主要组织学类型的重要治疗进展,.,5,对于驱动基因阴性的患者，化疗是主要的治疗策略,.,6,对于
2、驱动基因阴性的患者，化疗是主要的治疗策略,EGFR基因突变阳性患者也不应错失化疗,*Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5) EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-cha
3、llenged (n=1) EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51),OPTIMAL研究OS分析,.,8,化疗是分子靶向药物耐药后的可靠治疗手段,Garraway, J. Clin. Oncol. 2013 2014 ESMO. Abs. LBA2,我们对耐药机制的了解还远未完善,IMPRE SS,.,9,主要内容,精准医学时代-化疗的
4、地位与作用 晚期肺鳞癌一线化疗进展 化疗与靶向联合治疗进展 化疗联合抗血管生成药物治疗进展 化疗与免疫联合治疗进展,.,10,研究设计,主要终点：总体生存 次要终点：无进展生存，反应率，不良事件,Shukuya T. Journal of Clinical Oncology. 2015;33(15S):423s, Abstract 8004.,分层因素： 分期 (IIIB, IV或复发) 性别 习惯,WJOG5208L：奈达铂联合多西他赛是晚期肺鳞癌一线治疗优先选择,.,11,Shukuya T. Journal of Clinical Oncology. 2015;33(15S):423s,
5、 Abstract 8004.,WJOG5208L：奈达铂联合多西他赛是晚期肺鳞癌一线治疗优先选择,13.6个月,11.4个月,p=0.037,捷佰舒（注射用奈达铂）联合多西他赛与顺铂联合多西他赛一线治疗 晚期肺鳞癌III期临床研究（JUST ） 陆舜 2017年10月16日，WCLC，日本横滨,Presented By Shun Lu at WCLC, 2017,初治原发性肺鳞癌 PS: 0-1分 年龄: 18-75岁 分期: IIIb-IV期 或 术后复发病例 N=290,多中心（12个），开放，随机，III期临床研究,试验组（ND）： 捷佰舒:80 mg/m, d1 多西他赛:75 mg
6、/m,d1 q3w, 4 cycles N=145,对照组（CD）： 顺铂:75 mg/m, d1 or d1-3 多西他赛:75 mg/m,d1 q3w, 4 cycles N=145,主要终点：PFS 次要终点: ORR, TTP，AE,1:1,分层因素: 性别 分期 ECOG PS,研究设计,病例分布,筛选评估,随机 (N=286),奈达铂组 （ND） (N=142),顺铂组（CD） (N=144),141 例接受治疗 (ITT 全数据分析集),139 例接受治疗 (ITT 全数据分析集),130 例 (PPS 符合方案分析集),126 例 (PPS 符合方案分析集),5例治疗前退出 -
7、 5例撤回知情同意,1例 治疗前退出 - 此例为方案违背,13例 第一次评估前退出 - 4例未如期随访 - 2例症状加重 - 4例撤回知情同意 - 3例PI决定退出,11例 第一次评估前退出 - 2例未如期随访 - 3例症状加重 - 1例方案违背 - 5例撤回知情同意,.,15,主要研究终点：PFS,median (mon.) N: 4.63; C: 4.23,（1）结果显示：ITT集，PFS组间无显著性差异 （P=0.0564）,ITT集：意向性分析,.,16,median (mon.) N: 4.63; C: 4.27,（2）结果显示：PPS集，PFS组间有显著性差异 （P=0.0392）
8、,PPS集：符合方案集,.,17,男性,女性,性别,分期,IIIB,IV,ECOG PS,0,1,Favours ND,Favours CD,PFS亚组分析,亚组分析显示：奈达铂组与顺铂组相比较，风险比。使用捷佰舒联合多西他赛（ND）方案，受试者PFS更多收益。,.,18,最佳疗效分析：ORR奈达铂组显著优于顺铂组,.,19,安全性分析：不良事件发生率比较,总体不良事件发生率，组间比较,结果显示：总体不良事件发生率和 3级不良事件发生率，顺铂组均显著高于奈达铂组。,.,20,主要不良事件发生率，组间比较,* P 0.05,结果显示： 3级的血小板减少，奈达铂组显著高于顺铂组（2.8% Vs 2
9、.2%）；3级的贫血，恶性/呕吐，血清肌酐水平升高，顺铂组显著高于奈达铂组。,.,21,治疗周期数，组间比较,结果显示：更多的患者耐受捷佰舒联合多西他赛方案，组间比较有显著性差异。,.,22,JUST研究小结,更多受试者从捷佰舒联合多西他赛方案中PFS获益，尽管在ITT数集中没显示出统计学差异（0.056）。 受试者更耐受捷佰舒联合多西他赛方案，这与该组受试者较少发生度以上AEs有关。耐受性的提高是否与PFS受益相关值得进一步探讨。 两组不良反应发生谱有区别。较日本方案相比较，奈达铂80mg/m2剂量有助于降低3度以上血小板减少的发生风险。 捷佰舒联合多西他赛方案可以成为初治晚期或术后复发肺鳞
10、癌的一种新的治疗选择。,.,23,主要内容,精准医学时代-化疗的地位与作用 晚期肺鳞癌一线化疗进展 化疗与靶向联合治疗进展 化疗联合抗血管生成药物治疗进展 化疗与免疫联合治疗进展,.,24,对于EGFR突变阳性患者，一线治疗优化策略：化疗联合EGFR-TKI,PFS：1011月,+？月,.,25,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,非鳞NSCLC 一线治疗 IIIB/期 20-75岁 具有EGFR敏感突变 ECOG PS 0-1 N=80,PD,R,NEJ005研究设计,吉非替尼(每日) 同期联合 培美曲塞(Q3w),吉非替尼(8周，每日) 序贯 培
11、美曲塞 (2个周期，Q3w),Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,.,26,NEJ005：EGFR-TKI与化疗同步优于序贯,Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,.,27,体外研究显示培美曲塞联合EGFR-TKI有协同效应,EGFR-TKI和培美曲塞联合可产生协同作用 培美曲塞诱发EGFR/PI3K/AKT介导的肿瘤生长，使得细胞更依赖EGFR通路而对EGFR-TKI更敏感 若先用EGFR-TKI会将细胞阻滞在G1期，保护肿瘤细胞逃过培美曲塞的细胞毒作用,Clin Cancer Res. 2007
12、Jun 1;13(11):3413-22,.,28,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,证实为晚期（期）或复发的NS NSCLC 具有EGFR活化突变 ECOG PS 0-1 既往未接受过化疗，免疫治疗或生物治疗 N=191,直至PD或出现不可耐受的毒性，或其他允许研究终止的原因,R,JMIT研究设计,James Chih-Hsin Yang, et al. 2016 ESMO Abstract 1240P.,.,29,JMIT：力比泰同步联合吉非替尼改善EGFR突变患者PFS,CI=置信区间; EGFR=表皮生长因子受体; HR=风险比; ITT=
13、意向治疗; PFS=无进展生存期,Cheng Ying, et al. 2015 WCLC. Oral 17.02.,不同EGFR突变类型的人群均观察到了吉非替尼联合力比泰有PFS获益,无进展生存期 （月）,生存概率,60.5%,44.9%,25.1%,14.4%,*p=.043,*p=.097,* 双侧p值,.,30,JMIT:不同EGFR突变类型的人群均观察到了吉非替尼联合力比泰有PFS获益,PFS: Exon 19 Deletion,PFS: Exon 21 (L858R) Point Mutation,CI=confidence interval; EGFR=epidermal gro
14、wth factor receptor; HR=hazard ratio; ITT=intention-to-treat; PFS=progression-free survival,Probability,Probability,Progression-Free Survival (Months),Progression-Free Survival (Months),Cheng Ying, et al. 2015 WCLC. Oral 17.02.,.,31,对于EGFR基因突变阳性患者,PFS：1011月,+6月,.,32,主要内容,精准医学时代-化疗的地位与作用 晚期肺鳞癌一线化疗进展
15、化疗与靶向联合治疗进展 化疗联合抗血管生成药物治疗进展 化疗与免疫联合治疗进展,.,33,策略2化疗联合抗血管生成药物,贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展 (PD) Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.,E4599：总体人群OS首次延长超过1年,.,34,BEYOND: PFS and OS,Zhou CC, et al. JCO, 2015,策略2化疗联合抗血管生成药物,.,35,恩度III期: OS,Thorac Cancer, 2013,4(4):440-448.,策略2化疗联合抗血管生成药物,13.75m vs 9.77m
16、( P0.0001 ),297d,418d,中国晚期NSCLC患者的OS首次超过一年,.,36,恩度一线肺鳞癌: PFS and OS,ASCO2017 ;J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e20574),策略2化疗联合抗血管生成药物,.,37,REVEL: PFS and OS ITT 人群,Garon et al. Lancet 2014;384(9944):665-73.,策略2化疗联合抗血管生成药物,.,38,LUME-Lung 1：PFS and OS,Reck et al. Lancet Oncol. 2014,策略2化疗联合抗血管生成药物,.,39,主要内容,精准医学时代-化疗的地位与作用 化疗与靶向联合治疗进展 化疗联合抗血管生成药物治疗进展 晚期肺鳞癌一线化疗进展 化疗与免疫联合治疗进展,.,40,免疫治疗快速崛起，在NSCLC领域连下三城,.,41,免疫治疗面临的挑战,ORR:
