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1、8/8/2020,.,1,糖尿病分子机制,11级病理班,8/8/2020,.,2,唐同学，男，15岁。三个月前受凉感冒，之后常感觉口渴、总想喝水、感觉没有力气，体重减轻5斤。 诊断：1型糖尿病，糖尿病酮症酸中毒。,.,3,1型糖尿病,IDDM 是人类一种内分泌疾病，多数情况下是由自身免疫系统损伤了胰岛细胞所致的 当胰腺中超过了90的细胞受损时出现临床表现（空腹高血糖，糖尿及酮症酸中毒）,.,4,.,5,1型糖尿病的分类,免疫介导糖尿病（1A） 特发性糖尿病(1B),.,6,.,7,1A 型糖尿病： 在基因遗传，环境因素和自身免疫机制的共同作用基础上发生和发展的结果，其特点：炎症选择性破坏细胞。
2、 1.表达于激活的CD8+ T淋巴细胞的FAS配体（FASL）和表达于胰岛细胞的FAS受体，激活凋亡的死亡受体途径；2.激活的 CD8+ T淋巴细胞释放穿孔素和颗粒酶，诱导细胞凋亡；3.浸润于胰岛细胞的各种免疫细胞释放细胞因子，包括白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF-）和干扰素-（IFN-），促进细胞凋亡；4.巨噬细胞、树状突细胞和细胞释放活性氧元件，如一氧化氮（NO），调控细胞凋亡。,.,8,1A研究中使用的动物模型,NOD小鼠（非肥胖糖尿病小鼠） BB大鼠（Biobreading大鼠）,证实了T细胞是 细胞破坏的启动者和最终效应者,.,9,NOD小鼠,NOD小鼠的MHC中缺乏类E
3、（与HLA-DR同源）,1A发病与HLA复合物上DQ-A和DQ-B有关,自身抗原到底是胰岛素还是谷氨酸脱羧酶（GAD）?,.,10,自身免疫的胰腺炎,白细胞:胰岛外周积累除了ER-MP25+还有MOMA-1+ 巨噬细胞:BM8+巨噬细胞 T淋巴细胞:CD4+CD8+ B淋巴细胞:对T淋巴细胞有辅助作用（APC）,直接和间接,.,11,B淋巴细胞的辅助作用,NOD/Jsd小鼠,NOD/Lt小鼠,.,12,实验,发病雌性NOD小鼠,CD4+和CD25+的T细胞增多,未发病雌性NOD小鼠,CD4+和CD25+的T细胞未增多,通过RT-PCR技术检测发病的NOD小鼠的 CD4+T细胞更偏向于分泌辅助细
4、胞TH1的 致炎淋巴因子，其中尤其是INF-。,.,13,自身免疫的胰腺炎,还有研究表明当T细胞诱导发育为TH2时不 会者产生1A,IL-12和IL-18是 T淋巴细胞向TH1分化的相关细胞因子,NOD/Born（环磷酰胺加速糖尿病发病的NOD小鼠）,.,14,LADA和1B,LADA（成人隐匿性免疫糖尿病）,1B,.,15,细胞凋亡的信号转导,死亡受体介导的信号途径,线粒体途径,颗粒酶B途径,.,16,死亡受体介导的信号途径,IFN-,B细胞,Fas,DISC,Fas受体多聚化,诱导,表达,募集,Caspase8/10,DD,FADD,使Caspase8水解活化 激活效应Caspase3,6
5、,7,.,17,线粒体途径,激活效应Caspase-3，6，7,.,18,颗粒酶B途径,颗粒酶B存在于CTL细胞和NK细胞中,T细胞活化之后会释放颗粒酶和穿孔素,激活Caspase3，7，8，10,.,19,Caspase（半胱天冬蛋白酶）,通过剪切核内底物 （核纤层蛋白，细胞骨架蛋白等） 使细胞凋亡,2020-08-08,.,20,II型糖尿病患者不需要依靠胰岛素，可以使用口服降糖药物来控制血糖，又称非胰岛素依赖糖尿病。所谓的2型糖尿病，是各种致病因素的作用下，经过漫长的病理过程而形成的。由于致病因子的存在，正常的血液结构平衡被破坏，血中胰岛素效力相对减弱，经过体内反馈系统的启动，首先累及胰
6、岛，使之长期超负荷工作失去代偿能力。再继续下去，就像强迫一个带病的人干活一样，最终累死。,2型糖尿病,2020-08-08,.,21,2型的发病机制,胰岛素抵抗的机制,胰岛细胞凋亡的机制,2020-08-08,.,22,胰岛素的信号的转导通路,2020-08-08,.,23,胰岛素受体(INSR) 胰岛素受体是一个四聚体，由两个亚基和两个亚基通过二硫键连接。 两个亚基位于细胞质膜的外侧，其上有胰岛素的结合位点； 两个亚基是跨膜蛋白，起信号转导作用。 无胰岛素结合时，受体的酪氨酸蛋白激酶没有活性。 当胰岛素与受体的亚基结合并改变了亚基的构型 后，酪氨酸蛋白激酶才被激活， 激活后可催化两个反应 使
7、四聚体复合物中亚基特异位点的酪氨酸残基磷酸化,这种过程称为自我磷酸化 将胰岛素受体底物(IRS)上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的IRS能够结合并激活下游效应物。,2020-08-08,.,24,什么是胰岛素抵抗,IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下,葡萄糖摄取和处理能力降低,肌细胞和脂肪细胞不能利用糖,以及肝细胞不能有效抑制糖原分解和糖异生,而向血中释放过多葡萄糖,致使血糖浓度增高。,2020-08-08,.,25,1）受体前水平 由于编码胰岛素或胰岛素原基因的突变引制胰岛素一级结构改变和胰岛素生物活性降低，造成的胰岛素抵抗。目前至少发现了六种，如图,2020-08-08,.
8、,26,(1)从胰岛素基因水平,1.1胰岛素分子上的某一个氨基酸被代替，而此氨基酸对胰岛素的生物活性起关键性作用,1.2胰岛素原转换为胰岛素的过程中，正常的咸基残端被裂开。,B52突变（苯丙氨酸 亮氨酸） INS一级结构改变-受体结合障碍。,65位（精氨酸 非咸性氨基酸） 蛋白酶识别点消失 INS加工障碍 胰岛素原在C肽和B链之间断裂 妨碍受体识别,2020-08-08,.,27,2）受体水平 胰岛素受体基因的突变以及胰岛素受体抗体的产生导致胰岛素抗体 基因突变对受体功能的影响： 受体合成时mRNA提前终止 受体合成率，数目 胰岛素受体蛋白合成受阻 细胞膜受体数量 受体降解加速 受体酪氨酸酶活
9、性降低 受体再利用障碍 受体与胰岛素的亲和力下降 胰岛素受体基因突变，引发胰岛素受体缺陷，从而导致胰岛素抵抗，此时胰岛素B细胞代偿性分泌大量胰岛素，形成高胰岛素血症，持续高胰岛素血症进一步降低胰岛素的生物效应，由此恶性循环。,2020-08-08,.,28,（2）从胰岛素受体水平,2020-08-08,.,29,编码受体的基因改变,胰岛素受体基因突变导致正常受体数量减少：受体降解加速：受体酪氨酸酶活性降低：受体再利用障碍：受体与胰岛素的亲和力下降从而导致胰岛素抵抗，此时胰岛素细胞代偿性分泌大量胰岛素，形成高胰岛素血症，持续高胰岛素血症进一步降低胰岛素的生物效应，由此恶性循环。,2020-08-
10、08,.,30,2000,3）受体后水平 胰岛素受体底物（IRS），葡萄糖运载体（Glut），以及葡萄糖激酶，糖原合成酶等共同引发胞内事件。 Glut 对葡萄糖摄取及代谢速率的影响 （一组结构相似的蛋白质，具有组织特异性，已发现5种) Glut2 基因突变 致胰岛素分泌障碍，肝脏胰岛素抵抗 Glut4 基因突变 外周胰岛素抵抗 IRS （一组胰岛素敏感组织中与胰岛素各种生物效应调节密切相关的 信号蛋白，包括IRS14） IRS1基因突变 外周胰岛素抵抗和糖脂代谢异常 IRS2基因突变 外周胰岛素抵抗和胰岛素缺乏,2020-08-08,.,31, 葡萄糖激酶 对葡萄糖摄取与代谢的影响 葡萄糖激酶
11、 G 6-P-G 促进肝细胞对其摄取 兴奋B细胞分泌胰岛素 基因突变 葡萄糖激酶结构或功能改变 肝脏胰岛素抵抗 胰岛素分泌障碍 此外，己糖胺/葡糖胺代谢途径，游离脂肪酸，瘦素， TNF-a以及脂联素都会导致胰岛素抵抗。,2020-08-08,.,32,（3）从胞内水平,胰岛素受体底物IRS,磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K),葡萄糖激酶,糖原合成酶,2020-08-08,.,33,胰岛素受体底物IRS,基因突变 编码胰岛素受体IRS的基因发生突变导致正常irs减少引起IR,其他因素导致异常 肿瘤坏死因子(TNF)和代谢物(多为FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素
12、信号转导,从而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化,催化胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,抑制PI-3K活性,导致IR,2020-08-08,.,34,IKK-的活化进而催化胰岛素受体底物 (IRS)特定部位的Ser/Thr残基磷酸化，抑制信号分子的Tyr残基磷酸化,导致IR。,2020-08-08,.,35,磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K),游离脂肪酸(FFA)释放增多，血清FFA的升高可引起骨骼肌、肝脏的PI-3K活性降低，胰岛素的信号传导通路中断， 致使葡萄糖无法进入细胞内参与代谢，引起IR。,2020-08-08,.,36,葡萄糖激酶,在起病早期或伴明显家族史的常见型2型糖尿病中见到GCK
13、内含子1b变异。导致该酶的结构改变从而无法将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖。,2020-08-08,.,37,糖原合成酶,在周围组织对葡萄糖的非氧化摄取、合成糖原的过程中，糖原合成酶（GSY）基因产物起到重要作用。这一过程的受阻可引起周围组织对胰岛素的抵抗IR，,在2型糖尿病患者GSY基因中发现了双核苷酸复序列多态性（TG）。它位于19号染色体载脂蛋白C-2及富含组氨酸的钙结合蛋白基因之间，拥有10个等位基因，杂合度0.82，在2型糖尿病发病及胰岛素抵抗中的作用机制尚待进一步研究。,2020-08-08,.,38,主要表现： 胰岛素分泌量的缺陷 胰岛素分泌模式异常 细胞功能障碍的原因尚不明确 可能
14、因素有： 炎症应激 氧化应激 内质网应激 糖毒性作用 脂毒性作用 继发性高血糖的毒性作用 胰岛淀粉样多肽沉积,胰岛细胞凋亡,2020-08-08,.,39,炎症应激,高糖可诱导胰岛细胞IL-1合成和分泌，促进Fas触发的细胞凋亡。在2型糖尿病患者中浸润于胰岛的巨噬细胞也可产生IL-135 。,2020-08-08,.,40,炎症应激 炎症因子 促进脂肪分解 FFA 一氧化氮合酶 B细胞产生IgG FFA流入胰岛 表达 B细胞 损伤线粒体 iNOS，NO 杀伤性T细胞 葡萄糖激酶， 过度激化 Glut2 胰岛素合成分泌 胰岛细胞凋亡,2020-08-08,.,41,氧化应激,氧化应激（Oxida
15、tive Stress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导 致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增 加，产生大量氧化中间产物。 高血糖的致病作用在很大程度上是通过活性氧簇 （ROS）、活性氮（RNS）生成和继发的氧化应激反应介导的。ROS、RNS除直接氧化损害 DNA、蛋白质、脂质、大分子物质外，还间接通过核因子B（NF-B）、p38丝裂原活化蛋白激酶、NH3末端Jun激酗应激活化蛋白激酶（JNKSAPK）、己糖胺等细胞应激敏感途径损害组织。,2020-08-08,.,42,在2型糖尿病患者中，高血糖活化这些通路，但由于胰岛细胞的超氧物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶表达量低，进而抗氧化能力低，因此细胞特别易受到氧化应激的损害。,在2型糖尿病患者细胞处于自由基的慢性增加和细胞内氧化还原调节能力降低的环境，引起 细胞凋亡。,2020-08-08,.,43,内质网应激,各种原因导致的未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网 腔内的积聚，被称为内质网应激。在胰岛素抵抗和2型糖尿病时，由于胰岛素原的合成增加，当超过内质网的负荷，引起内质网应激，其中由蛋白质堆积所引起的一系列后续反应
