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1、.,1,神经系统遗传病及其进展,沈 璐 中南大学湘雅医院神经内科 中南大学神经退行性疾病研究中心,.,2,第一节 概 述,.,3,遗传性疾病是人的遗传物质在数量、结构或功能上发生改变，干扰了正常的生命活动过程而引起的疾病，也是一类能够通过生殖细胞传递给后代的疾病 神经系统遗传病的病种最多, 在人类5000余种单基因病中，累及神经系统的约占1/2，以神经系统症状体征为主要临床表现而归为神经系统遗传病或综合征的约300多种 儿童神经系统疾病中肯定或可能与遗传有关的疾病占56.9%，成人因患神经系统疾病住院患者约38%属于遗传病（美国华盛顿大学）,.,4,具有家族性和终生性的特点 亨廷顿舞蹈病（HD
2、）：美国东部 英国移民 黑朦性痴呆（Tay-Sachs）：犹太人 齿状核红核路易氏体萎缩症（DRPLA）：日本 马查多-约瑟夫病（MJD）：葡萄牙亚速尔群岛 致残率、致死率高，危害性极大,.,5,分类,按遗传方式 单基因遗传病：常染色体显性（HD、SCA、DM） 常染色体隐性（WD、SMA） X连锁隐性（DMD、SBMA） X连锁显性（部分CMT） 多基因遗传病：EP、偏头痛、PD、AD 染色体病：数量畸变（先天愚型） 结构畸变（易位型先天愚型） 线粒体病：线粒体肌病、线粒体脑肌病,.,6,.,7,.,8,按主要受累部位 周围神经病（CMT、HNPP、Refsum病） 脊髓-小脑-脑干系统疾病
3、（OPCA、FRDA、SPG） 锥体外系疾病（WD、HD、遗传性扭转痉挛） 运动神经元病（ALS、SMA） 肌肉疾病（DMD、肌强直、周期性麻痹） 神经-皮肤综合征（TS、神经纤维瘤病、AT） 头颅及脊柱先天畸形（小头畸形、脊柱裂） 发作性疾病（EP、偏头痛、高热惊厥） 其它（染色体病、遗传代谢病等）,.,9,发病机制研究进展,动态突变：致病基因内的碱基（三核苷酸）重复序列拷贝数不稳定的异常扩增而导致遗传性疾病的突变 遗传早现现象：动态突变在代间传递时，重复序列拷贝数逐代增多，发病年龄逐代提前，症状逐代加重 动态突变性遗传病：SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8、SCA1
4、2、HD、DRPLA、SBMA、DM、脆性X综合征、FRDA、进行性肌阵挛性癫痫等,.,10,临床表现,可见于任何年龄，也可起病于任何年龄 出生即异常：先天愚型 婴儿期：婴儿型脊肌萎缩症、PKU 儿童期：DMD、结节性硬化症 少年期：WD、少年型脊肌萎缩症 青年期：CMT、强直性肌营养不良 成年期：遗传性共济失调 中老年期：HD、遗传性共济失调 同一疾病在不同年龄发病临床表现可不一样 同一家系内部发病年龄可逐代提前（遗传早现）,.,11,病理损害广泛，临床表现复杂，症状体征多样 特征性症状：角膜K-F环（WD） 眼底樱桃红斑（黑朦性痴呆） 普遍性症状：智能障碍、抽搐等 非特异性症状：肌萎缩、肌
5、无力、行为异常等,.,12,诊断,注意事项 症状并非一定生来具有 先天性疾病并非都是遗传病 有家族史的疾病不一定都是遗传病 诊断步骤 特殊的症状体征 家系调查：两代以上或同胞中两个以上出现 遗传学检查：染色体检查、酶测定、基因检测 其他检查：神经活检、肌肉活检、头部CT、MRI 随访,.,13,预防,适龄结婚与生育 婚前检查 避免近亲结婚 携带者检测,遗传咨询 产前诊断 群体普查 预防环境污染,.,14,治疗,一般治疗 临床水平：手术、药物、训练 代谢水平：禁其所忌、去其所余、补其所需 酶水平：酶替代 基因治疗 帕金森病：TH、神经生长因子、骨髓干细胞 Duchenne型肌营养不良症（DMD）
6、 溶酶体沉积症,.,15,第二节 遗传性共济失调,.,16,遗传性脊髓小脑型共济失调（SCA） 最常见类型（患病率为812/10万） 一组常见的、具有高度临床和遗传异质性的神经退行性疾病 多于青少年期和中年期发病，临床以小脑性共济失调为主要特征 目前共发现有29个致病基因定位位点，16个致病基因已被克隆，SCA3型最常见，约占AD-SCA的50% 多呈常显遗传，少数呈常隐或X连锁隐性遗传 CAG三核苷酸动态突变与本病发病有关 病理改变主要在小脑、脑干、脊髓,.,17,步态异常,.,18,图：A为一50岁正常人脑干，B为一51岁SCA3 /MJD患者脑干，可见患者的脑桥明显萎缩 U Rub et
7、.al Brain(2002),125: 2115-2124,.,19,共济失调（下肢上肢）、构音障碍、眼震、眼肌麻痹、慢眼活动、锥体束征、视网膜色素变性、锥体外系征、肌萎缩、周围神经病和痴呆等 痴呆多见于SCA1、SCA2型，SCA2可有腱反射，SCA3常伴面、舌肌搐颤和突眼，SCA7有视网膜色素变性 头部CT或MRI显示小脑脑干萎缩,.,20,指鼻试验不准,弓形足,脊柱侧弯,.,21,SCA患者T1FLAIR正中矢状位图像,可见脑干及小脑蚓部明显萎缩,.,22,诊断 根据典型的小脑性共济失调表现，家族史，结合MRI检查发现小脑、脑干萎缩，排除其它累及小脑、脑干和脊髓的疾病，即可临床诊断 基
8、因诊断有助于临床确诊，可进行基因分型,.,23,鉴别诊断 排除非遗传性病因，如多发性硬化、多发性脑梗塞、酒精或中毒性小脑变性、小脑肿瘤、肿瘤或感染浸润基底脑膜、副肿瘤综合征和甲状腺功能低下等 某些疾病，有遗传性共济失调一样的临床表现和体征，但无家族史，如多系统萎缩橄榄脑桥小脑萎缩（OPCA）,.,24,“十字征（Cross Sign ）” MRI的T2加权像上脑桥的 十字形异常高信号影 ， 见于OPCA,.,25,Friedreich共济失调（FRDA） 欧美50%、我国10%，患病率为12/10万 曾称为“脊髓后索变性萎缩” 呈常染色体隐性遗传，青少年期发病（25岁） X25基因(9q13)
9、第一个内含子GAA扩展突变 病理改变主要累及脊髓(后索和侧索，颈段明显)、小脑萎缩、周围神经（多发感觉周围神经轴索受损）、心脏（心脏扩大、心肌肥厚、结缔组织增生、铁沉积）,.,26,神经系统 小脑-感觉共济失调：行走不稳、易跌倒（躯干共济失调） 辨距不良 言语不清（言语缓慢、爆发性言语）、肌张力 感觉缺失：深感觉 浅感觉、腱反射 眼球运动异常、视神经萎缩（30%）、神经性耳聋（20%）,.,27,心脏病 心肌病变、心律失常、心衰 50%有心肌肥厚、心脏杂音 糖尿病 10%合并DM 20%合并糖耐量异常 骨骼畸形 80%有骨骼异常（弓形足、脊柱侧弯等） 需完善脊髓MRI、EMG、ECG、糖耐量,
10、.,28,诊断标准（Harding, 1981） 呈常染色体隐性遗传 25岁以前起病 进行性肢体及步态共济失调 下肢跟腱反射消失 起病5年内出现轴索感觉性神经病的电生理证据 构音障碍 四肢所有反射消失 远端位置觉和振动觉消失 踝反射呈伸性反应 双下肢呈上运动神经元性无力,.,29,共济失调伴选择性维生素E缺乏症（AVED） 呈常染色体隐性遗传 发病机制：a-TTP基因突变导致血清及组织中维生素E水平下降引起 1020岁发病 进行性加重的小脑性共济失调、深感觉障碍、腱反射减弱或消失、肌无力、病理征阳性 血清维生素E低于5ug/ml，可伴高胆固醇血症 补充维生素E治疗，成人口服生育酚,.,30,共
11、济失调毛细血管扩张症（AT） 患病率0.51/10万，婴幼儿期发病（10岁内发病） 呈常染色体隐性遗传,疾病基因ATM定位于11q22-23 病理改变累及神经、血管、皮肤、免疫及内分泌系统 进行性小脑性共济失调、锥体外系征、智能减退 眼、皮肤毛细血管扩张，皮肤、毛发早老性改变 反复呼吸道感染、胸腺发育不良，合并恶性肿瘤 头部MRI示小脑萎缩，AFP,血IgA、IgE、IgG 多种染色体异常,.,31,遗传性痉挛性截瘫（SPG） 常见类型，患病率210/10万 多呈常显遗传，也可呈常隐、X连锁隐性遗传或散发 至少30余种基因型，其中15种疾病基因已克隆 病理改变为脊髓中双侧皮质脊髓束轴索变性和脱
12、髓鞘 儿童期或青春期起病，分为单纯型和复杂型（1：1） 进行性双下肢痉挛性无力和剪刀步态，锥体束征阳性 MRI检查可发现脊髓萎缩，部分患者头部MRI显示胼胝体发育不全,.,32,单纯型：主要表现为以脊髓损害为主的临床表现痉挛性截瘫 复杂型：除脊髓损害表现外，还可合并有眼球运动障碍、视神经萎缩、视网膜色素变性、构音障碍、吞咽障碍、小脑共济失调、锥体外系体征、肌萎缩、周围神经病和痴呆等表现，另可伴有骨骼畸形、弓形足、皮肤病变等神经系统外表现,.,33,胸髓MRI横段面示胸髓萎缩，左为异常，右为正常对照,.,34,正常人头颅MRI,HSP-TCC患者头颅MRI,.,35,头部MRI横段面示胼胝体变细
13、变薄，左为异常，右为正常对照,.,36,鉴别诊断 遗传性脊髓小脑性共济失调 Chiari畸形 颈椎病 多发性硬化 脑瘫 原发性侧索硬化 亚急性联合变性,.,37,.,38,第三节 遗传性周围神经病,.,39,起病隐匿，临床表现以脑神经、脊神经损害的症状体征为主，且多对称，具有下肢重于上肢、肢体远端重于近端的特点，可伴有内脏器官损害、骨骼畸形等神经系统外表现 遗传方式可呈常染色体显性遗传（AD）、常染色体隐性遗传（AR）、X染色体连锁遗传（XD，XR）、线粒体遗传，也有散发病例,.,40,遗传性运动感觉神经病 （hereditary motor and sensory neuropathy, H
14、MSN）,.,41,腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth）,又称遗传性运动感觉性神经病（HMSN），是遗传性周围神经病中最常见的类型，患病率约为40/10万 多数呈AD遗传，少数为AR或X连锁遗传，目前至少已有39个CMT致病基因位点被定位，其中22个致病基因被克隆 儿童期或青少年期起病 临床主要表现为进行性四肢远端肌萎缩、无力和腱反射减弱或消失，可伴有弓形足 病理改变为周围神经节段性脱髓鞘和/或轴索变性,.,42,CMT1型 最常见亚型，约占50%，呈AD遗传 多于儿童晚期或青春期发病 肌萎缩自双下肢远端开始上行发展，止于股部下1/3，伸肌明显，呈倒酒瓶征(鹤腿)；高弓足、爪
15、形趾、脊柱侧弯；行走呈跨阈步态 数年后累及手部及前臂肌，不超过肘部 电生理检查：正中神经运动传导速度NCV在38m/s以下，通常小于20m/s 神经病理：可见节段性脱髓鞘和施万细胞增生，出现“洋葱头”样改变,.,43,.,44,CMT患者的爪形手,.,45,CMT2 型：约占CMT的20%-40%，呈AD遗传；发病年龄较晚，2030岁发病；临床表现和症状与CMT1 型相似，但病情进展较慢，症状较轻，多限于下肢；电生理检查，CMT2型患者正中神经运动NCV接近正常；神经病理可见轴索变性和有髓纤维减少，无脱髓鞘和纤维增生,.,46,CMT3型：又称Dejerine-Sottas 病（DSS），此型
16、临床罕见，约占CMT的1%，多呈AR遗传，多于婴儿期起病；患儿发育迟缓，2-4岁才会走路，不能跑跳，腱反射消失，肢体远端感觉缺失，可伴弓形足，脊柱后凸；神经病理可见节段性脱髓鞘和施万细胞增生，出现“洋葱头”样改变，研究表明DSS可由PMP22基因、MPZ基因、EGR2基因、PRX基因、GJB1基因的突变所致，故DSS被认为是CMT1型的变异型,.,47,CMT4型：临床较少见，约占CMT的8-10%，呈AR遗传；多于婴儿期起病，呈CMT临床表现，但通常症状更重，可伴有声带麻痹、锥体束征等其他神经系统体征 CMTX型：约占CMT的10%-20%，主要呈XD遗传，少数呈XR遗传；临床表现与CMT1型相似，显性遗传时，男性患者病情较女性重，而隐性遗传时患者均为男性，女性携带者通常无症状，患者可伴有耳聋和智能障碍,.,48,遗传性共济失调性多发性神经炎病 （heredopathia atactica polynuritiformis）,.,49,Refsum病即遗传性共济失调性多发性神经
