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1、ACEI在慢性心力衰竭中的应用,心力衰竭是由于任何原因的 初始心肌损伤 （心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症） 引起心肌结构和功能的变化 最后导致心室射血/充盈功能低下,美国心衰分期,阶段B （Stage B） 前临床心衰阶段 (Pre-clinical HF) 患者已发展成器质性、结构性心脏病 但从无心衰的的症状和/或体症 例如：左室肥厚、左室扩张、收缩力低下； 无症状性心瓣膜病；以往有心肌梗死史者 ACE抑制剂（ARB）、-受体阻滞剂 也可应用于射血功能低下的患者， 不论有、无心肌梗死史 Patients have the most to lose - Cardiac remodeling
2、: is a progressive, self-perpetuating process, 患者有基础的结构性心脏病 以往或目前有心衰的症状和/或体症； 如呼吸困难、无力、液体潴留 常规联合应用用利尿剂、ACE抑制剂、-阻滞剂 改善症状加用洋地黄,阶段C （ Stage C ）,阶段D （ Stage D ） 即难治性心衰需特殊干预者 患者有进行性结构性心脏病 虽经强力的内科治疗，但休息时仍有症状 以及需要特殊干预的患者 所有 Stage A、B、C 的措施，包括ACEI 可应用以下手段：心室辅助装置；心脏移植； 间歇性静脉滴注正性肌力药以缓解症状 如果肾功能不全严重,水肿又变成难治性, 可
3、应用超滤法或血液透析,1750,1800,1850,1900,1950,2000,Digitalis (William Withering, 1785),饮食 (Walter Kempner, 1939),60年代初 利尿剂 70-80年代 血管扩张剂 非洋地黄正性肌力药物,1987 ACEI,1995 受体阻滞剂,1999 醛固酮拮抗剂,2003 血管紧张素受体-1(AT-1) 拮抗剂,神经内分泌调节治疗,血流动力学治疗,心衰治疗决策的演变 90年代2001 -修复衰竭心肌的生物学性质 阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和 心肌重塑之间的恶性循环治疗的关键 心衰治疗概念的根本性转变： 从短期
4、的、血液动力学/ 药理学措施转变为 长期的、修复性策略、目的是有利地 改变衰竭心脏的生物学性质,阻滞肾素血管紧张素系统的五种方式,受体阻滞剂 肾素抑制剂 ACE抑制剂 ARB ALD Ant.,巴西穴居毒蛇 “Bothrops jararaca”,1987年应用ACE抑制剂治疗心力衰竭的临床试验 CONSENSUS 不同于以往应用正性肌力药 和血管扩张剂治疗心衰的试验- 成功地降低了心衰的 死亡率27%,ACEI与心力衰竭, 是第一类药物证明能降低心衰的死亡率 是心衰治疗的基石Cornerstone ( E. Braunwald M. Bristow 1991,2000 ),ACE 抑制剂,从
5、此- 心肌重构的概念 心衰治疗决策的根本性转变 神经内分泌抑制剂 开拓了生物学治疗的新纪元,2001- 中国- ACC/AHA-ESC 心力衰竭指南和建议,ACEI与心力衰竭,大量证据表明ACEI对心衰益处明显, 迄今为止，已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验 （包括8308例心力衰竭患者） 所有39项试验均证实，在利尿剂基础上加用ACEI， 均能改善临床症状，对轻、中、重度心力衰竭均有效， 使死亡的危险性平均下降24(95%可信限1333%) 亚组分析进一步表明，ACE抑制剂能延缓心肌重构， 防止心室扩大的发展，包括无症状心力衰竭患者 这些临床试验奠定了ACE抑制剂作为 心力衰竭治疗
6、的基石和首选药物的地位,慢性收缩性心力衰竭治疗建议Chin J Cardiol , January 2002,Vol. 30 No. 1,39项试验的荟萃分析结果显示了ACEI对心衰的显著益处,ACEI组降低24 P0.001,ACEI降低35 P 0.001,因心力衰竭 住院或死亡,总死亡率,JAMA, May 10, 1995; 273(18): 1450-6,ACEI治疗心衰的循证医学证据,试验(发表年份）入选标准 病例数 随访时间主要终点 CONSENSUSNYHA IV 253 提前结束死亡率 27% (1987) 证实了ACEI是严重心力衰竭的标准治疗药 SOLVD NYHA II
7、-III 2569 41.4 月因心衰死亡(1991)EF 35% 和住院 26% 证实了ACEI是轻、中度心力衰竭的标准治疗药 V-HeFT II NYHA II-III 804 60月 与肼屈嗪-硝酸 EF 45% 异山梨酯组 相比 28%,ACEI与心肌梗死后心力衰竭,心梗后合并LVSD和/或HF的高危患者 在所有心梗后患者中只占40% 但其病死/病残率却占 总病死/病残率的80%,ACEI降低心肌梗死死亡率研究,早期治疗 CONSENSUS II GISSI 3 ISIS 4 Chinese-Cap,高风险患者、长期治疗 SAVE (EF 40%) AIRE (临床心力衰竭) SMIL
8、E (前壁心肌梗死、未溶栓) TRACE (室壁运动评分, E F 35%),10万例的临床试验证实了ACE-I对 心肌梗死患者的益处,SAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析,年,安慰剂,Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581,OR: 0.74 (0.660.83),ACE-I: 702/2995 (23.4%),安慰剂: 866/2971 (29.1%),ACEI可以使高危心梗的总死亡率降低26%,总死亡率,*OR (95% CI),Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581,因心衰再次住院,
9、n =460,n =355,n =324,n =391,心血管死亡/心肌梗死/ 因心衰再次住院,n =1049,n =1244,心肌梗死复发,ACEI降低心血管死亡和主要心血管事件危险25%,死亡及主要心血管事件发生率(%),SAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析,*: OR(odd Ratio),ACEI的临床实践,ACEI 适应证 全部阶段 A、B、C、D 患者 目前尚无心脏结构和（或）功能异常、 但有心力衰竭高发危险的患者- 阶段A （IIa A） 阶段B、C、D（I A） 全部 NYHA I、II、III、IV 级患者（ I A） 所有慢性收缩性心力衰竭患者； 包括无症状的左室收缩
10、功能异常患者 都必须使用ACEI，而且需要无限期地终生使用 除非有禁忌证或不能耐受,ACC/AHA 心衰指南-2005,ACEI用于心力衰竭 患者特征和适应证 推荐类别 证据 水平 所有LVEF降低的有症状心衰患者 （心功能级） A 心肌梗死后左室收缩功能异常 （有或无心力衰竭症状） A 左室收缩功能异常但无心衰症状 亦无心肌梗死病史 A 有心力衰竭高发危险的患者 a A 舒张性心力衰竭 a C,ESC-ACEI Consensus 2004,血管紧张素II导致内皮功能紊乱的机制,氧化应激,内皮功能紊乱,内皮素儿茶酚胺, NO 局部介质,生长因子细胞因子基质,蛋白质水解 炎症,VCAM/ICA
11、M细胞因子,PAI-1, 血小板聚集, 组织因子,血管收缩,血栓形成,炎症反应,斑块破裂,血管损伤与重塑,临床事件,Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052., 组织ACE, Ang II,GFR 蛋白尿 醛固酮释放 肾小球硬化,血管紧张素 II与终末器官损害之间的关系,Adapted from Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin In
12、vest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S19S24; Booz GW, Baker KM. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1999: 16821704; Anderson S. Exp Ne
13、phrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.,AII AT1 receptor,动脉粥样硬化 血管收缩 血管增生 内皮功能紊乱,左心室肥厚 纤维化 重构 细胞凋亡,卒中,死亡,高血压 心肌梗死,心衰,肾衰,缓激肽-NO/PGI2对内皮功能的作用,是ACEI发挥作用的第二大主要机制 ACEI减少BK降解、NO/PGI2释放、血管扩张、BP NO/PGI2是内皮功能的重要调节因子，ACEI通过改善内皮功能带来更多治疗益处,Ang(1-7),Ang(1-7)是RAS系统的活性成分之一，可由AngI、Ang
14、II或Ang(1-9)生成； 起作用为AngII的反向调节激素，抑制后者的加压、增殖及促血管生成的作用 长期使用RAS阻断剂可使Ang(1-7)浓度增加5-50倍，与其受体结合促进NO/PGI2（抗凝血的内皮调节因子）的合成与释放,Ang(1-9),Ang(1-9)是目前了解较少的RAS系统的成分之一，目前认为是无活性肽； 最近发现其可由AngI经由一种新发现的酶ACE2催化生成； 与Ang(1-7)类似， Ang(1-9)亦可增加NO的释放 有趣的是，只有在给予ACEI后， 才能在大鼠的血浆和肾脏中发现Ang(1-9),对RAS和KKS的新认识,Ferrario CM, Strawn WB.
15、 Am J Cardiol 2006;98:121-128,缓激肽,无活性肽,ACE,NEP,ACE2,ACE,ACE,AT1-R,AT2-R,ACE2,血管紧张素原,血管紧张素I,血管紧张素,AT(1-7)R,Mas-R,血管收缩 醛固酮分泌 促纤维化 增殖 氧化应激 炎症反应,抗增殖效应,血管紧张素- (1-7),血管紧张素- (1-5),血管舒张、尿钠排泄、抗增殖效应、抗血栓形成、抗纤维化,血管紧张素- (1-9),肾素,脑啡肽酶,组织亲和力,ACEI在活体内对组织ACE的抑制功能取决于: 抑制物的组织亲和力 抑制物的游离浓度, 取决于ACEI从组织中释放和从血液中清除的动态平衡。 影响组织游离物浓度的关键因素是剂量、生物利用度，血浆半衰
