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1、,25,A,口,1,A,口,基本结构:环 戊炕并多氢菲 (笛核),cID,AIB,简类 笛体类化合物是广泛存在于自然界中，包括植物笛醇、 胆汁酸、昆虫变态激素、强心菁、笛体皂菁、笛体生物碱等. 种类繁多，它们的结构中都具有环戊炕骄多氢菲的笛体母核.,R,1 可,R,16 D,B,814,第 1节 笛体 化合物,CH3 雄笛炕,CH3,l号!几笛体母核,、J 坷,|,孕笛炕,雌笛炕,笛体化合物特殊规定编号,第 1节 笛体 化合物,212022 18r,飞 R,12,137 D 14,11,16,19,C,2/ |109,15,8,A,B,3,5,7,4,6,第 1节 l笛体 化合物,笛类药物的命
2、名,指出母核 分子中的不饱和键必须指明其位置和数目 起基、甲基、卤素作为取代基，在指明,的同时，必须指明,或 P 构型,如具有酶结构，一般以 xx酸酶结束,OH, 与母核相连的基 团以实线相连，表 示该基团在环平 面的前方，称 p 构型; F表示该基团在环 平面的后方，称 型,0石/5337AJ 4,辜丸酣,R乓:些 雄笛一4一烯-3一酣,:X:H3,o,乡,黄体国同 孕笛一4一烯-3，20-二酣,。 ,?H20COCH3 C=O - - - OH,表示该基团在环 平面的后方，称 型,/,0,只1一二类圣基孕笛-4一烯-3，11， 21一醋酸醋,2,指体内激素及其衍生物或结构改 造后得到的拮抗
3、剂和激动剂,1、通过调节蛋白质、糖和脂肪等物质的代谢与水、 盐代谢，维持代谢的稳态，为生理活动提供口巴里。 2、促进细胞的分裂与分化，确保各组织、器官的 正常发育、成熟及生长，并影响衰老过程。 3、影响中枢神经系统及植物性神经系统的发育及 其活动，与学习、记忆及行为有关。 4、促进生殖器官的发育与成熟，调节生殖过程。 5、与神经系统密切配合，使机体能更好地适应环 境变化。,.,14,笛体激素，包括 肾上腺皮质激素品，陆 L 它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官 发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过 血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合 而起作用。当体内笛体激素水平下降或缺乏时
4、， 机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至 危及生命。,发展历程,30年代起步阶段，从动物腺体中提取分离，如辛 丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功 40年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料，合成 笛类药物，特别是氢化可的松的获得对类风湿关节 炎的治疗意义重大 50至60年代，笛类避孕药物，人类控制生育 70年代，笛类药物全合成实现工业化,笛体药物的分类,雄性激素 辜丸,雌性激素,孕激素 黄体酣,。-./,-/雌二醇,叶刷刷且,盐皮质激素,X:H?OH,o,四至网酣,糖皮质激素,HO,门口 nu,.-;乡,氢化可的松, 、,性激素,叼赁,雌性激素是雌性动物 卵巢分泌的 一类笛体激素，具
5、有广泛的生物活性， 促进雌性附性器官发育以及副性征的 维持，对机体的代谢、内分泌、骨路 生长、皮肤等方面有明显的作用。 临床用!途:女性，险功能疾病 、豆豆 年期j综合症、骨质疏松、口服避孕药 等。,、展 雌性激素是笛类激素中最早发现的; 20世纪 30年代，已经从孕妇的尿液中分 离得到雌二醇、 雌盼嗣和雌三醇 ，后来 知道前两种是卵巢分泌的原始激素，雌 三醇为它们的代谢产物，三者的活性为,OH 雌二醇 HO 雌二醇口服无效，虽然在胃肠道 迅速吸收，但在肝脏很快被代谢。 如何改进?,结构改造目标,雌二醇已经具有足够的活性，,10-8r-.t,10-10mol/L浓度下就有生理作用 化学结构改造
6、时考虑的问题不是药效， 而是如何使用方便、副作用小,雌性激素的结构改造,1、醋化(成为前药，长效,OH,OCOC2H S,。,CEhLJ气,r人,雌二醇-3-苯甲酸酶,雌二醇-3，17二丙酸酶,2、快化和隧化(可以口服,块雌醇,OH,:- -C =三CH,HO,块雌自述,OH :- -c 三三 CH,。/、号、,，,工合,品,|雌 |,h性 |,|激 | 川 .- .，,_,、,、毛 HO,盼,、 /,脚 己,飞J,OH,雌性激素的 1.45nm,人工合成代用 r,4,1.4呈且由,/r r r/,/,，,，,，,，,， l,.，._-,.,，/,，,，,，,，,/,，,，,，,，,，,，,，
7、 f,HO/、,，,，,，,，,，,/ HO/只 崎-,，1，,0.855nm,，,，,，,，,.,，_ ，-嚼4,，f,O.855nm,.,，,，,雌二醇,己烯雌盼(反式,己烯雌盼()1顶式),OH,雌笛母核， 3位经基，,A环芳香化，,17p-雍基是必,OH,须的， 3-0H和17p-OH保,持一定距离，为 O.855nm; 分子宽度为 O.388nm 一个平面的疏水分子 笛类母核不是必须的,HO,雌二醇,具三苯乙烯结构的抗雌激素,:N 叫八,适应症 不育症 乳腺癌,靶器官 卵巢 乳腺,X,C I,克罗米芬 他莫昔芬,= C2HS,ij,氯米芬(克罗米芬)能选择性地对卵巢的雌激素受体具有
8、亲和力，通过与受体竞争结合，阻断雌激素的负反馈， 引起黄体生成素( LH) 及卵泡生成素 (FSH) 分泌，促进排 卵，治疗不孕症成功率 20-80%0, .,口,、,雄性激素主要维持雄性生殖器官的发育及 促进第二副性征形成的作用。 雄性激素主要是在 辛丸问质细胞在腺垂体分 泌的LH (黄体生成素)剌激下分泌的，其中以 辛 丸商同 的生物活性最强，主要在肝脏灭活。 雄性激素的主要用途是补充内源性激素不 足以及功能性子宫出血和子宫肌瘤等。,1931年，,Butenandt从15吨男性尿液中提取到的,15mg化合物,。,HO,H,雄素酣,1935年David 从公牛皇丸中分离出的化 合物，这是最早
9、获得的天然雄性激素纯品，同年全合成成功。,口u nu,O，人- ./乡 辜丸酣,辛丸在消化道被破坏，体,内代谢快，作用时间短， 在肝脏迅凉被灭活，所以 口服实际无效。 怎样改进?,(一醋化 1、醋化后不易代谢，稳 定性提高 2、醋化后脂溶性增加， 长效,OH,辜丸酣,nk nu,。 R 二- cc汇2Hs 一 C6H13,一创IOH2 1 一CH2C6HS,丙酸皇 丸素 (2-4天),庚酸辜 丸素 (4周,十一酸墨 丸素 (50天),苯乙酸、皇丸素 (2-4周,1、 170圃短基的引入,。,OH ，-=3,OH,辜丸酣,甲基辈丸素,结论:甲基辜丸素可以口服,原因: 改变17,仲醇叔醇 OH甲基
10、靠酣,OH,o,仨,辜 酣,甲基翠丸素,白同化激,蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢， 使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进 骨细胞问质形成，加速骨钙化. 蛋白同化作用在雄性激素研究中发现，辛自同不仅具有雄 性激素作用，还有显著的蛋白同化作用。 临床上利用蛋白同化激素来纠正机体的失氮状态，治疗 病后虚弱、平产儿、老年营养不良、消耗性疾病 通过结构改造试图将蛋白同化激素和雄激素作用完全分 开的目的没有实现，用 M/A分化指数表示 (M表示同化,作用或生肌作用，,A表示雄性激素活性) 0,起甲烯龙(烧复龙 ltIJi=10,蛋 白 同 化 激 素,(1)2位引入取代基 。
11、f - CE13,2,J,O,门口 AU,辜 酣,蛋 白 同 化 激 素,(2)17位引入.甲基， 1、2位脱氢,uu nu,叮电U H 尸L,H 俨、,- 7 d1,去氢甲辜酣(大力补 (岛1/A=4),2/ 。,辜 酣,蛋 白 同 化 激 素,178经呆用苯丙酸酶化,(3)10位去甲基，,n门 nu,OCOCHzCH2C6H5,辈 酣,二,苯丙酸诺龙 MJA =10,治疗前列腺增生药物,前列腺肥大症是欧美国家男性常见病，据称 50 岁以上男性中发病率高，我国 50岁以上男性患 者可能超过 500万。 常用外科手术治疗前列腺肥大症，但有阳凄、 尿频、易感染等副作用，复发率也较高。,研究表明，
12、随着年龄的增长，,5-还厉、酶 的活,性逐渐增加，促使 辛丸素转化为二氢辛丸素 ( DHT)，后者促进前列腺生长，导致前列腺增 生，,雄激素拮抗剂( 目的:降低体内雄 性激素的水平 ),如:雄激素生物合成抑制剂( 5-还原酶抑制剂) 5一还原酶 DHT二氢辛丸素 雄激素生物合成抑制剂 通过对酶的抑制，降低或阻断雄激素特别是 DHT的来源,素 丸 辜,非那利得(非那简胶,。,NHC(CH3h,非那简胶( 保 列治 )通过选 择性抑制归国还原 酶成为新型的治 疗良性前列腺增 生的有效药物。,17P -(N-叔丁基氨基甲酷) - 4一氮杂一5 -雄笛一l一烯-3一酣,.,44,三、孕激素及简类避孕药
13、,CProgestins and Steroitic Affecting Fertility),孕激素是由黄体所分泌，又称黄 体激素，天然黄体激素只有一种即 垒 踵，它对子宫内膜的分泌转化、维持 性周期、保持怀孕起重要作用。 临床上用于先兆流产、子宫内膜 异位症。 孕激素也是女用避孕药物的主要 成分。,孕 激 素,COCH3,黄体酣,黄体自同口服从胃肠道吸收，,在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。,孕 激 素,如何解决?,OCH3,0/人-./乡,黄体嗣,改、,孕 激 素,1、17-OH醋化(长效,:._- -ocOC5H11,乞,黄体酣,己酸孕酣 (注射给药，长效,改、 2、6位取代(可以
14、口服,孕 激 素,。,甲孕酣,-OG卫3,甲地孕酣,。 c卫3 1-OCOCH3,c卫3,CHg,6 CH3,氯地孕酣,孕 激 素,孕,笛体避孕药的主要成分是孕激素、 雌激素或二者的混合物，以口服、 外用、注射的方式,用于妇女 临床上长期使用，安全、有效,抗孕激素 (抗早孕药，任娘早期引发流产),(CH3)zN,米非司自同 # 20世纪80年代由法国罗氏公司开发 (米非司嗣200mg+米索前列醇 lmg终止早孕， 90-95%完全流产率),OH,17丙快,-,:- - - C 三三 CCH 3 17,.,53,四、肾上腺皮质激素,CAdrenocorticoids),况和发展,肾上腺皮质激素是
15、肾上腺皮质所分泌的一 类激素的总称。 早在1927年就已经知道哺乳动物的肾上腺 能分泌一系列与生命相关的物质，到目前 为止，共分离到 47种笛类物质，其中 7种化 合物生物活性最强，如氢化可的松。,市氢化可的松乳营,.r.,./,阳,，._.;If-. -9 ./.r. ，,.,. /;#,|Oinh.K.daaong 同 Il口,哩,因,，.,.-，./rI 拮抗剂用于利尿.,上 皮 激 需,肾 腺 质 量,白 能 的 等 相,蛋,激 素 切,、用 刺 毒 密,肪 作、良 抗 育,脂 节 不发,、,、,调,抗 炎 长,糖 有 对 抗 生 的 具 体 有 与,体 谢 机,机 代 高 力 力 对 质 提 能 能 关 素 激 质 皮 糖,为皮
