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1、.,1,肝移植术后免疫抑制剂的应用,2019-1-11,解放军九七医院肝胆外科 王营,.,2,一、免疫抑制药物的发展,.,3,1914 年:Murphy等发现苯和甲苯可抑制人抗体产生 1951年:Medawar等发现糖皮质激素可使兔皮肤移植物存活时间延长 1959年:Schwartz等发现6-巯嘌呤可延缓大鼠皮肤移植物的排斥时间 1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使狗同种肾移植存活时间由7.3天，提高至23.7天。,第一阶段 1914 1978 65年,.,4,第二阶段1967 - 1981 14年,1967年：Starzl将抗淋巴细胞血清用于移植临床 1981年：在美国研制出粗制OKT3,
2、.,5,第三阶段 1976年至今,1976年：Borel发现环孢素A具有选择性抑制淋巴细胞增殖和激活的作 1978年：Calne首先将环孢素用于临床肾移植及骨髓移植 1987年：Kino等发现新的免疫抑制剂FK506 1989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植,.,6,第三阶段,第二阶段,第一阶段,直接抑制参与免疫反应的细胞,抑制全身分化细胞,抑制T淋巴细胞,.,7,二.免疫抑制药物的分类及特点,.,8,辅助免疫抑制剂 糖皮质激素，吗替麦考酚酯，西罗莫司，抗胸腺细胞球蛋白，巴利昔单抗，硫唑嘌呤等,基础免疫抑制剂 CsA和FK506,.,9,甲强龙,硫唑嘌呤,霉酚酸酯,西罗莫司,环孢素A
3、FK506,巴利昔单抗 （舒莱）,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）,.,10,FK506（普乐可复）,分布：体内分布的浓度从高至低依次为肺、肝、心、肾、胰 和脾。其浓度均超过血浆浓度。 排泄：代谢的主要场所在肝脏，只有不到1的药物以原型 排出，主要经胆汁和尿液排泄。半衰期为3.540.5小 时，平均为8.7小时。,.,11,FK506,1.胰岛细胞损伤 2.肾毒性 3.神经毒性 4.感染 5.肝毒性,1.药物副作用,2.药物 浓度监测,1.前3个月：8-10ng/ml 2.3-6个月：6-8ng/ml 3.6个月后：每月1次，5-7ng/ml 根据肝功逐渐调整,3.药物 调整,1.20ng/ml,停
4、用 2.15-20ng/ml,减少50% 3.10-15ng/ml,减少20%40% 4.5ng/ml，计量加倍,谷浓度监测，即在服药前半小时（或者服药12小时后）抽血测血药浓度,.,12,FK506的副作用 1.肾毒性：与CsA的肾毒性十分相似。 2.肝毒性：较少。个别可引起原发性胆汁性肝硬化，伴血清胆红素 升高，组织病理学检查显示有胆管坏死和肉芽肿反应。 3.致糖尿病作用：原理尚不清楚。随着用量的减少病情可逐渐减轻。 4.神经系统毒性：可引起头痛、震颤、癫痫、失眠等。 5.感染,.,13,环孢素的发现使器官移植的存活率提高了2 0 -3 0 % 全球超过100 万的各类器官移植病人靠服用环
5、孢素。而健康的生活着, 其中包括中国逾2万名器官移植病人。 使越来越多的器官移植成为可能, 使人类器官移植事业得以迅速发展。,.,14,环孢素A,1.药物代谢特点 FK506,1.强亲脂性，回肠吸收，需胆汁辅助 2.经胆汁及粪便排泄 3.免疫抑制 作用是FK506的1/100,1.肾损伤 2.肝毒性 3.神经毒性 4.骨质减少 5.多毛症、牙龈增生、指甲易碎,2.药物副作用,谷浓度监测，即在服药前半小时（或者服药12小时后）抽血测血药浓度；峰浓度的监测，即在服药2小时后抽血测血药浓度,.,15,CsA在回肠部位缓慢地被吸收，吸收不完全，需胆汁乳糜使其自载体中分离出来。 CsA在以下情况吸收减少
6、：胃排空减慢、胆汁分流、胃肠蠕动增加或胰腺外分泌减少。 CsA的生物利用度差异很大，一般为590，平均40，平均血药浓度达峰值时间为3.8小时（18小时）。,.,16,肾毒性：主要发生于肾移植病人中，肝移植中较为少见。 肝毒性：发生率为1050，肝对CsA较肾更为敏感，22 的病人在接受CsA静滴后立即产生肝毒性。 内分泌系统的影响：少数病例可导致高血糖，但不伴有酮症及酮 尿症。正常剂量的CsA对胰岛细胞功能不会产生明显的影 响，因此，不会引起糖尿病。 循环系统的影响：少数可引起高血压，其程度随时间的延长而逐 渐减弱。 神经系统并发症：最常见的是双手震颤、手足麻木和刺痛。,CsA的副作用,.,
7、17,肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素是临床上最常用的免疫抑制剂。临床应用的剂型有：强地松、强地松龙、氢化可的松、甲基强的松龙等。可的松、强地松只有在肝内转化为氢化可的松和强地松龙方可生效。因此，肝脏功能不全的患者宜使用氢化可的松和强地松龙。甲基强的松龙也必须经肝脏的转化才能生效，但是，它有多种代谢产物具有生物活性，从而延长了甲基强的松龙的半衰期。,0.75mg地塞米松=20mg氢化可的松=5mg强地松=4mg甲基强的松龙,.,18,甲强龙,.,19,1.是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶抑制剂，可一种鸟嘌呤核柑酸的经典合成途径； 2.代替了硫唑嘌呤的治疗； 3.口服不
8、受食物影响，不需浓度监测； 4.无肝肾毒性，不引起高血压和糖尿病； 5.但可引起白细胞减少和腹泻；米芙出现以后据说可以减轻； 6.3-6个月后可以停用，肿瘤患者可缩短使用时间。,骁悉（MMF，霉酚酸酯）,.,20,西罗莫司（雷帕霉素）,1.是一种链霉素属丝状菌发酵产生的一种具有抗真菌作用的大环内酯类抗生素。1977年发现其具有免疫抑制作用； 2.与他克莫司或环孢素合用能有效的预防排斥反应，且可以减少后者的用量； 3.据报道具有抗肿瘤的作用； 4.副作用：高血脂，血小板减少。,.,21,抗淋巴细胞球蛋白,多克隆抗淋巴细胞球蛋白：抗淋巴细胞球蛋白ALG、抗胸腺细胞球蛋白ATG、抗T细胞球蛋白ATG
9、、抗胸腺细胞血清ATS。 单克隆抗淋巴细胞球蛋白：OKT3,.,22,常用抗排斥药物制剂,.,23,三 临床应用注意事项,.,24,.,25,.,26,按时服药,1.一般为早6点，晚6点 2.调药过程中，每次变化时间不得超过30min 3.最佳间隔时间为12H，最少不得少于8H,.,27,增量守则,1.呕吐,服药 0-10min呕吐，按正常剂量加服1次,服药 1030min呕吐，按正常剂量的1/2加服1次,服药 3060min呕吐，按正常剂量的1/4加服1次,服药 60min后呕吐， 无需加服,.,28,增量守则,2.腹泻,水样便 5-6次/日，追加1/2剂量,水样便 3次/日，追加1/4剂量,糊样便， 无需加服,.,29,药物的相互作用,.,30,.,31,.,32,.,33,.,34,.,35,.,36,谢谢您的观看！,
