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1、.,1,心力衰竭药物治疗进展 延安大学咸阳医院 樊雪芳,.,2,人格品德 至诚至信,专业技术 精益求精,新型正性肌力药：钙离子增敏剂-左西孟旦 新型改善血流动力学药物：新活素-注射用重组人脑利钠肽（rhBNP） 新型利尿剂：AVP的V2受体-托伐普坦 血管紧张受体和脑啡肽酶的双重抑制剂：Entresto 特异性If通道抑制剂: 伊伐布雷定,.,3,左西孟旦的作用机制,Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用,中国心力衰竭诊断和治疗指南2014. 中华心血管病杂志，2014，42（2）:98,.,4,正常心肌收缩和舒张的分子基础,收缩蛋白：
2、肌球蛋白和肌动蛋白 调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（ Tnc：与钙离子结合； TnI：抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起链接作用),肌球蛋白,肌动蛋白,原肌球蛋白,横桥,肌钙蛋白,.,5,肌球蛋白,肌动蛋白,肌钙蛋白,.,6,正常心肌兴奋-收缩偶联,.,7,钙离子内流的结局,Ca2+ 内流增加,增加死亡率,增加心肌耗氧,诱发恶性心律失常,影响心肌舒张,.,8,左西孟旦机制-Ca2+增敏作用,左西孟旦属型钙增敏剂，直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力,.,9,左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca
3、2+ 浓度依赖性,当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时, 此药与cTnC结合,而当 舒张期Ca2+浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所谓 “选择性收缩期Ca2+增敏作用”，因此，其在增加心肌 收缩力的同时不影响舒张功能 增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此， 左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常 不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量 增加和交感神经激活,.,10,ATP敏感性钾通道分类,细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoK
4、ATP ),.,11,血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流，使膜电位低于90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态 细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+ 内流减少 同时又通过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内Ca2+ 外流，增加细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+ 增加 最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛,细胞膜上的 KATP,Controlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,5,.,12,细胞膜上的 KATP,KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加
5、冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是KATP左独特的作用 硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶 钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道,.,13,心肌缺血预处理样的保护作用 抑制心肌细胞凋亡,线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用,.,14,左西孟旦的作用,European Heart Journal (2006) 27, 19081920,双重机制,显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状,不影响细胞内Ca2+浓度 不影响心脏舒张功能 不激活交感神经系统 不增加心肌耗氧量,开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉
6、循环阻力，增加冠脉血流量 开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌,Ca2+浓度依赖性结合TnC 增强心肌收缩,激活ATP敏感性K+通道 扩张血管、保护心肌,.,15,左西孟旦-不简单的正性肌力药,Int J Cardiol.2011 Jul 23. Epub ahead of print,通过Ca2+增敏作用增加心肌收缩力 不增加胞内Ca2+浓度 不易诱发恶性心律失常,可开放平滑肌细胞上KATP通道：扩张冠脉增加冠脉血流 扩张周围血管，降低外周阻力 扩张肺动脉降低肺动脉压力,可开放心肌细胞和线粒体上KATP通道，具有明显的心肌保护作用,.,16,左西孟旦临床应用,急性失代偿心力衰竭 右心功能不
7、全和肺动脉高压 改善急性失代偿心力衰竭患者肾功能 心脏手术围术期 心肌顿抑,.,17,左西孟旦：不良反应和禁忌症,常见不良反应 头痛、低血压、低血钾、心动过速 主要禁忌 显著影响心室充盈或/和射血功能的严重阻塞性心脏疾病； 严重的肝、肾（肌酐清除率30ml/min）功能损伤的患者； 严重低血压和心动过速患者； 有尖端扭转型室速病史的患者。,.,18,人格品德 至诚至信,专业技术 精益求精,新型正性肌力药：钙离子增敏剂-左西孟旦 新型改善血流动力学药物：新活素-注射用重组人脑利钠肽（rhBNP） 新型利尿剂：AVP的V2受体-托伐普坦 血管紧张受体和脑啡肽酶的双重抑制剂：Entresto 特异性
8、If通道抑制剂:伊伐布雷定,.,19,人格品德 至诚至信,专业技术 精益求精,.,20,人格品德 至诚至信,专业技术 精益求精,.,21,新活素-注射用重组人脑利钠肽（rhBNP）,DNA基因重组技术 大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂,与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制,32个氨基酸 分子量：3464 Da,.,22,新活素-作用机制,抗心脏重塑 心肌细胞保护,选择性的扩张血管、利尿排钠,抑制RAAS过度激活，拮抗神经内分泌,RA = 特异性A型利钠肽受体；GC = 鸟苷酸环化酶；RCC型利钠肽受体； cGMP = 环一磷酸鸟苷；GTP三磷酸鸟苷
9、；PKG-1 = cGMP依赖蛋白激酶,.,23,新活素-药代动力学,代谢途径,起效时间,起效时间 2-15MIN 最大药效时间 30 min 生理半衰期t1/2 18 min,独特的代谢/排泄途径： C型受体分解失活(血管内皮细胞) 中性肽链内切酶 肾脏过滤清除(2%),.,24,新活素-四大药理作用,.,25,权威指南推荐,.,26,新活素：,适用于急性心衰，特别是肾功能不好的患者； 通常与利尿剂合用，能迅速缓解患者的呼吸困难、显著增加利尿剂的利尿效果，改善因RAAS系统激活引起的利尿剂抵抗； 该药可作为血管扩张剂单独使用，也可与其他血管扩张剂（如硝酸酯类）合用，还可与正性肌力药物（如多巴
10、胺、多巴酚丁胺或米力农等）合用。,注意 对新活素过敏的患者禁用 对于心源性休克或收缩压90mmHg的患者纠正以上现象后方可使用,.,27,新活素: 用法,推荐用法用量： 负荷剂量：1.5g/kg，3-5分钟缓慢、匀速推注； 维持剂量速率：0.010-0.015g/kg/min，正常疗程3-7天。 给药：先予以负荷剂量，再使用维持剂量（SBP100-120mmHg之间者，可采用半负荷剂量或者不给予负荷剂量） 为保证药物稳定性，建议每支新活素单独配制 安全性： 外源性补充BNP，安全性高，主要不良反应：低血压（发生率1.9%），处理措施：减量、停用或加用多巴胺。,.,28,新活素-配制方法,新活素
11、换算可向业务员索取新活素剂量速卡,2)参照患者体重，查出对应的负荷剂量体积和维持滴注速率,5)每支药物使用完毕，再单独配置。患者须连续滴注2472h,.,29,人格品德 至诚至信,专业技术 精益求精,新型正性肌力药：钙离子增敏剂-左西孟旦 新型改善血流动力学药物：新活素-注射用重组人脑利钠肽（rhBNP） 新型利尿剂：AVP的V2受体-托伐普坦 血管紧张受体和脑啡肽酶的双重抑制剂：Entresto 特异性If通道抑制剂: 伊伐布雷定,.,30,人格品德 至诚至信,专业技术 精益求精,新型利尿剂托伐普坦： 托伐普坦是一种新型的利尿剂，它作用于肾集合管AVP的V2受体，抑制肾集合管的水重吸收，排水
12、而不排钠和钾； 适用于等容性或高容性低钠血症（心衰、肝硬化腹水及 ADH分泌异常综合征等）； 它对心衰时神经内分泌的激活不如袢利尿剂，同时可以改善心衰的血流动力学，且对心衰时的肾损伤有一定保护作用。,.,31,.,32,人格品德 至诚至信,专业技术 精益求精,适应症: 治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH综合征）导致的低钠血症。,不良反应: 口干、渴感、晕眩、 恶心、低血压等。,.,33,人格品德 至诚至信,专业技术 精益求精,成人常用剂量 起始剂量是15mg、每日1次。服药至少24小时以后，可将服用剂量增加到30mg，每日1次。根据血清钠浓度，可增加至60mg，每
13、日1次。,特殊人群 不需要根据患者的年龄、性别、种族、心功能情况、轻度或中度肝功能损伤情况调整用量。 肾功能低下 轻度至中毒肾功能低下患者（肌酐清除率 1079ml/min）不需要调整用量。 尚未对肌酐清除率10ml/min或正在接受透析患者服用托伐普坦的情况进行评估。预期对无尿的患者没有获益。,.,34,人格品德 至诚至信,专业技术 精益求精,新型正性肌力药：钙离子增敏剂-左西孟旦 新型改善血流动力学药物：新活素-注射用重组人脑利钠肽（rhBNP） 新型利尿剂：AVP的V2受体-托伐普坦 血管紧张受体和脑啡肽酶的双重抑制剂：Entresto 特异性If通道抑制剂: 伊伐布雷定,.,35,血管
14、紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI）,脑啡肽酶抑制剂(neprilysin inhibitors，NEPI)升高血中ANP、BNP浓度而发挥抗心衰作用的同时也激活了体内的RAAS系统； ACEI/NEP抑制剂发生致命性皮下和粘膜水肿的几率较高，可能与其抑制了3种参与缓激肽降解的酶的活性，大量升高了体内缓激肽水平； 血管紧张素受体拮抗剂(ARB)替代ACEI； Entresto(sacubitril 缬沙坦)， LCZ696 ，沙库巴曲缬沙坦，诺欣妥。,.,36,人格品德 至诚至信,专业技术 精益求精,。,PARAMOUNT试验：,沙库巴曲缬沙坦改善HFpEF患者的左心室心肌形变能力,.,
15、37,耶鲁大学医学院Stephanie L. Thorn博士实验研究,专业技术 精益求精,促进心肌早期血管生成，并改善心肌灌注，抑制心肌梗死后重构,.,38,人格品德 至诚至信,专业技术 精益求精,sacubitril 缬沙坦 2次/日 49/51mg（推荐剂量） 24/26mg 从未服过或服用过低剂量ACEI或ARB； 有严重肾功能受损； 有中度肝受损。,97/103mg （目标剂量）,患者耐受时，2-4周加倍剂量至目标剂量。,.,39,人格品德 至诚至信,专业技术 精益求精,新型正性肌力药：钙离子增敏剂-左西孟旦 新型改善血流动力学药物：新活素-注射用重组人脑利钠肽（rhBNP） 新型利尿剂：AVP的V2受体-托伐普坦 血管紧张受体和脑啡肽酶的双重抑制剂：Entresto 特异性If通道抑制剂:伊伐布雷定,.,40,人格品德 至诚至信,专业技术 精益求精,伊伐布雷定即是通过选择性特异性的阻断窦房结 P 细胞的 If 通道而抑制 If 电流，导致 4 期自动去极化速度减慢，从而抑制其自律性，达到减慢心率的作用,作用机制,伊伐布雷定即是通过选择性特异性的阻断 窦房结P 细胞的 If 通道而抑制 If 电流， 导致 4 期自动去极化速度减慢，从而抑制其自律性，达到减慢心率的作用,.,41,人格品德 至诚至信,专业技术 精益求精,对
