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1、药物性肝损伤,北京地坛医院,药物性肝损伤 (DILI),药物性肝损伤：是指在使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害。 药物性肝病（Drug-Induced Liver Disease） ：是指医源性疾病的最主要类型，是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害。,药物性肝损害发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热，约占黄疸住院病人中的2%-5%，“急性肝炎”住院病人中10%，老年肝病中可达20%以上。欧美国家占急性肝功衰竭约30%-40%。,药物性肝损伤 (DILI),肝脏药物代谢与影响因素 进入21世纪，药品 + 保健品 3万种 加上食品添加剂和环境污染物,人类暴露于6
2、万种以上化学物质威胁中 影响药物代谢因素 个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期 饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca+）,茶（鞣酸） 药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄,药物性肝损伤流行病学,药物性肝损伤发病率,对于大多数药物，用药者中约1 / 10,000 - 1 /100,000 发生药物性肝损伤 真实发病率：很难确定，可能更高 （漏报、 诊断难）,Semin Liver Dis 2002;22:145-155.,药物性肝病的易患因素1,Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,药物性肝病的易患因素2,Mic
3、hael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,进入21世纪，药品+保健品3万种，加上食品添加剂和环境污染物，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 药物经代谢解毒和灭活 但体内过程不限灭活 很多药物先代谢活化 多数毒性下降 少数毒性增高 不少中间产物有肝损伤作用,一、肝脏药物代谢与影响因素,药 物 代谢激活 （第1相反应） CYP450 修复机制 遗传因素 脂质过氧化 膜功能损害 活性中间体 共价结合 蛋白质 酶功能损害 细胞坏死 环境因素 蛋白质 获得抗原性 变态反应 灭活、解毒 核酸 基因突变 癌变致畸 （第2相反应） 谷胱甘肽S转
4、移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化物水解酶 稳定代谢物 药物代谢激活和脏器损害,半抗原,T淋巴细胞,直接肝损伤,特发性肝损伤,直接性肝损伤：药物或其代谢产物直接损伤肝脏。 特发性肝损伤：特异体质性或免疫介导肝损伤。 过敏反应 自身免疫性肝炎 遗传代谢缺陷,二、药物性肝损伤的发生机制,直接：细胞毒型致肝细胞破坏 胆汁淤积型胆管上皮细胞破坏 间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织分子，致肝细胞结构破坏，胆管上皮损伤或干扰胆汁分泌,（一）直接性肝损伤,释出酶类,诱导脂质过氧化,药物直接毒性肝损发生机制,不可预测 仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质） 与剂量、疗程无关 实验动物不能复制 过敏特异质常有
5、免疫异常指征（自身抗体） 可有肝外组织损害表现 发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高 肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成,（二）特发性肝损伤,两种药物性肝损伤的特征比较,三、药物性肝损害分类 （一）按机理分类 分 类 发生率动物用量机 制组织学 代表药 模型依赖性所见 药物固有毒性 直接 高可 有直接组织损害 坏死 四氯化碳 脂肪变 磷、 三氯甲烷 间接 细胞毒 高 可有 代谢障碍脂肪变对乙酰氨基酚 组织损伤 坏死 淤胆性 高 可有 肝排泄障碍 胆栓四环素 淤胆 特异体质 超敏性 低 否否 药物过敏 坏死 苯妥因 磺胺 淤胆氯丙嗪 芬灵大 代谢性 低 否否 中间代谢物毒性 坏死异烟肼 淤胆丙戊酸 二氯
6、磺胺,（二）临床分类 分类 相关药物举例 急性药物性肝病 急性肝细胞性损伤 氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等 急性胆汁淤积性损伤 单纯性 同化激素、甾体类避孕药 炎症性 氯霉素、红霉素酯 混合性肝细胞胆汁淤积性损伤 异烟肼、环氟拉嗪 亚临床性肝损伤 亚急性药物性肝损伤 辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等,慢性药物性肝病 慢性肝实质损伤 慢性肝炎 型氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四环 素、酚丁 型替尼酸、肼苯哒嗪、氟烷 型苯壬四烯酯、磺胺药 型对氨基乙酰酚、阿斯匹林、异烟肼 脂肪变性2-丙基戊酸纳 磷脂沉积症心舒宁、乙胺碘呋酮、Coralgil 肝纤维化和肝硬化甲氨喋呤 慢性胆汁淤积 慢性肝内胆汁淤
7、积有机砷、氯丙嗪 胆管硬化5-氟去氧尿苷、福尔马林,续上表,血管病变 肝静脉血栓甾体类避孕药 静脉闭塞性疾病吡咯双烷生物碱、乌拉坦等 紫癜性肝病同化激素、甾体类避孕药 非肝硬化性门脉高压化疗药、免疫抑制剂、无机砷 肿瘤甾体类避孕药,续 表,慢性药物性肝炎分类 分型 特 点 抗 体 代表药 I 活性代谢物与DNAANA（抗核抗体） 甲基多巴 或肌动蛋白与结合ASMA(抗平滑肌抗体) 呋喃妥因 高球蛋白血症 II 靶抗 原为微粒体 AMA(抗微粒体抗体) 肼屈嗪 CYP2C9 LKM1 替尼酸 CY2D6LKM2 磺胺 III可有（AIH3：SLA/LP） 咪氟尿嘧啶 IV 类慢性中毒无 肝实质细
8、胞损伤 阿斯匹林 无间质炎症 PAPA,SLA：可溶性肝抗原；LP：肝胰抗原,四、急性药物性肝损伤全身表现,DILI可破坏肝实质细胞和非实质细胞，导致 多种多样的肝脏病理状态，包括急、慢性肝 炎、 纤维化/肝硬化、淤胆、脂肪变、以及 肝窦、肝动/静脉损伤。 临床上DILI最常见的形式是急性肝细胞性肝炎、 淤胆和二者的混合损伤。,四、急性药物性肝损伤全身表现 全身表现有关药物 过敏反应 发热、皮疹、嗜酸细胞增多氨苯砜、苏灵大、苯妥英 假性单核细胞增多症对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大 淋巴结增生、淋巴细胞增多 和异形淋巴细胞 抗核抗体甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素 LE因子 抗微粒体抗体氯塞
9、苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷 造血系统保泰松、苯妥英 骨髓损伤 再生障碍性贫血 血小板减少症 溶血性贫血 肾损伤甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮 胃肠道（溃疡、胰腺炎）保泰松、四环素,五、药物性肝损害病理 分类代 表 表 现 肝炎样改变急性:有或无传染性单核细胞增多症样炎症 以碎屑样坏死为特征 融合坏死带状坏死、多小叶坏死 胆汁淤积急性（有或无胆管病变）、慢性 脂肪变性巨泡型、微泡型、混合性 肉芽肿纤维化或肝硬化 血管病变Budd-chari 综合症、肝内肝静脉硬化症 肝紫斑病、肝窦扩张、肝静脉闭塞症 新生物肝细胞腺病、肝细胞癌、胆管细胞癌 血管肉瘤 其他毛玻璃样肝细胞、色素沉着,(一) 困惑： 发病时
10、间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎 所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准,八、药物性肝病的诊断,(二) 所谓新型肝炎病毒与肝炎 应用可靠免疫和分子生物学技术检测，仍有10%以上肝炎患者病因不能明确。多数学者认为尚存在其他新型肝炎病毒。GB病毒庚型肝炎病毒（GBV/HGV），TT病毒（TTV）、SENV和PMV研究的努力正是在这种背景下展开的。,八、药物性肝病的诊断,(1997, Maria) 内容计分 1. 用药与临床症状出现的时间关系 A 用药至症状出现或检查异常时间 4天8周(再用药时4天以内)3 4天以内或8周以后
11、 1 B 从停药至症状出现时间 07天 3 815天 0 16天 * -3 C 停药至检查正常的时间 * 胆汁淤积2个月0,(三)药物性肝损害的诊断标准,2除外其他原因 * 病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV） 酒精性肝炎 阻塞性黄疸 其他(妊娠、血压低下) 完全除外3 部分除外1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3 3肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（6%） 4项以上阳性3 23项阳性2 1项阳性1 无0,续上表,4有意或无意再用药 出现症状3 无症状或未再给药0 5所用药物有肝损报告 有2 无（上市5 年内）0 无（上市5年以上） -3 注：*
12、除胺碘酮 （amiodarose）等体内长期滞留药物; *不足正常值2倍者是视为正常; *确定适当 的除外标准。 最后判断：17确定，1417可能性大，1013有可能，69可能性小， 6除外,续上表,肝损害特征 药 物 细胞毒性损害 慢性肝炎 硫唑嘌呤，阿霉素 肝脂肪变 放射菌素，门冬酰胺酶，糖皮质激素，甲氨蝶呤， 丝裂霉素C, 嘌呤霉素 磷脂变性 两染性化合物 Mallory小体 已烯雌酚，三苯氧胺 肝硬化 脂肪性肝硬化 甲氨蝶呤 胆管性肝硬化 硫唑嘌呤，氟尿嘧啶 充血性肝硬化 引起VOD或肝静脉栓塞的药物 淤胆损害 慢性肝内胆汁淤积硫唑嘌呤 硬化性胆管炎氟尿嘧啶,九、引起肝损的药物-抗肿瘤
13、药物肝毒性,血管损害 紫癜性肝炎合成代谢类固醇，硫唑嘌呤，甲羟孕酮，羟基脲，三苯氧胺已烯雌酚，巯基鸟嘌呤 肝静脉栓塞联合化疗（参见表32-9） VOD硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺，阿糖胞苷达卡巴嗪，放射菌素D，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶， indicine-N-oxide，氮芥，巯基嘌呤，丝裂霉素，巯基鸟嘌呤乌拉坦，长春新碱，联合化疗 肉芽肿许多药物 新生物 腺瘤合成代谢类固醇，口服避孕药 肝癌合成代谢类固醇，硫唑嘌呤，苯丁酸氮芥，口服避孕药， 已烯雌酚，甲氨蝶呤 血管肉瘤合成代谢类固醇，口服避孕药，已烯雌酚,续上表,203例药物性肝损害的相关药物,（一）立即停用有关药物和可疑药
14、物 轻度可短期康复 肝功衰竭者按肝功衰竭处理,十、药物性肝病治疗,（二）促进药物清除 血液透析 腹腔透析 血液灌流 血浆置换,十、药物性肝病治疗,（三）解毒剂 1、非特异性： GSH N-乙酰半胱氨酸 硫代硫酸纳 甾体类激素 易善复（多烯磷脂酰胆碱）,十、药物性肝病治疗,2、特异解毒剂： 螯合剂 二巯丙醇 青霉胺 二巯丁二酸 巯乙胺 喷替酸钙钠 依地酸钙钠等,十、药物性肝病治疗,（四）肝功衰竭治疗 去除毒生物质 支持疗法 人工肝支持 肝细胞移植 肝移植和活体部分肝移植,十、药物性肝病治疗,有效改善肝脏功能,根本修复肝脏细胞,易善复修复肝细胞膜，有效恢复肝功能,药物、病毒、酒精等损伤因子以及其他
15、危险因素（高脂饮食、 糖代谢紊乱）引起的肝细胞脂肪变性是导致肝损害的主要原因 肝损伤表现为肝细胞膜的损伤，膜磷脂丢失 易善复 人体必需磷脂，肝细胞膜、亚细胞膜的基本骨架 修复肝细胞膜，重建肝细胞膜结构 从根本上遏制ALT/AST溢出，降低血清ALT/AST不反弹 有效促进肝功能恢复 - 恢复肝细胞内酶的活性，改善代谢功能 - 加强肝细胞对有害物质的耐受性 - 提高解毒功能,易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用,125例实体肿瘤化疗患者进行非随机开放对照研究 易善复组（n70，化疗202次） 化疗易善复每日三次，每次2粒 单纯化疗组（n55，化疗231次） 单纯化疗,P0.0001,P0.001,P0.0001,易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用,药物性肝损伤是临床常见的肝病； 药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和特异体质性肝毒性两种，和免疫反应有一定关系 3. 药物性肝损伤分为多种类型； 4. 药物性肝损伤的诊断较为困难； 5. 药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和保肝，必要时应用免疫抑制剂；,总结,谢谢,/10/29,.,43,
