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1、人类疾病动物模型概述 免疫缺陷动物 肿瘤动物模型 系统疾病动物模型 临床专科疾病动物模型 中医证候动物模型,人类疾病动物模型,一、人类疾病动物模型的定义和意义 1定义 人类疾病动物模型(animal model of human diseases)是指医学研究中建立的具有人类疾病表现的动物实验对象和相关材料。应用动物模型是现代医学认识生命科学客观规律的实验方法和手段。通过动物模型的研究，进而有意识地改变那些自然条件下不可能或不容易排除的因素，更能准确地观察模型的实验结果，并将研究结果推及于人类疾病，从而更有效地认识人类疾病的发生、发展规律并研究防治措施。,第一节 人类疾病动物模型概述,人类疾病
2、动物模型的研究，本质上是比较医学的应用科学。研究人员可利用各种动物的生物特征和疾病特点与人类疾病进行比较研究。长期以来，生物医学研究的进展常常依赖于使用动物作为实验假说和临床假说的基础。人类各种疾病的发生发展是十分复杂的，疾病的发病机制和预防、治疗机制是不可能也不允许在人体上试验研究的，但可以通过应用动物复制出人类疾病的动物模型，对其生命现象进行研究，进而推论到人类，以便探索人类生命的奥秘，控制人类的疾病和衰老，延长人类的寿命。,2应用动物模型的意义 应用动物模型的意义主要表现在如下几个方面： (1) 避免人体实验造成的危害 动物可以作为人类的替难者，可在人为设计的特定实验条件下反复实验研究。
3、使用动物模型除了能克服在人类研究中经常遇到的伦理和社会道德限制外，还能采用某些不能应用于人类研究的方法和途径，甚至为了实验目的需要还可以损伤动物组织、器官以至处死。 (2) 应用动物模型可研究平时不易见到的疾病 平时临床很难见到放射病、毒气中毒、烈性传染病、战伤等疾病，根据实验要求能复制该疾病的动物模型，供研究使用。,(3) 可提供发病率低，潜伏期和病程长的疾病的动物模型 有些疾病如免疫性、代谢性、内分泌和血液等疾病在临床上发病率低，人们可选用动物种群中发病率高的类似于人的疾病作为动物模型，也可通过不同方法复制这些疾病的动物模型从事研究工作。还有些疾病如肿瘤、慢性气管炎、动脉粥样硬化、遗传病、
4、肺心病、类风湿等疾病发生发展速度缓慢，潜伏期长，病程也长，短的几年，长的十几年甚至几十年，有的疾病要隔代或者几代才能显性发病。大多动物由于生命周期比较短，在短时间内进行一代或几代的观察就显得十分容易应用动物模型来研究就克服了以上不足。,(4) 克服复杂因素，增加方法学上的可比性 临床上许多疾病是十分复杂的：病人并非患有一种疾病，有的几种疾病同时并存，即使某单一疾病，由于病人的年龄、性别、体质、遗传以及社会因素对其疾病发生发展都会有影响，产生不同的效果。而用动物复制的疾病模型，就可以选择相同品种、品系、性别、年龄、体重、健康状态以及在相同的环境因素内进行观察研究，这样对该疾病及其发展过程的研究就
5、可以排除其他影响因素，使得到的结果更加准确，也可单一变换某一因素，使实验研究的结果更加深入，增加了因素的可比性。,(5) 样品收集方便，实验结果易分析 动物模型作为研究人类疾病的“代替品”，便于实验操作人员按时采集所需各种样品，及时或分批处死动物收集样本，以便更好地了解疾病过程，完成实验目的，这点在临床是不易办到的。 (6) 有利于更全面地认识疾病的本质 有些病原体不仅引起人类发生疾病，也可引起动物感染，其临床表现各有特点，通过对人畜共患病的比较，可观察到同一病原体在不同的机体引起的损害，更有利于全面地认识疾病的本质。 综上所述，动物模型在医学科学研究中做出了巨大的贡献。,二、人类疾病动物模型
6、的设计原则 成功的动物模型常常依赖于最初周密的设计，动物模型设计一般应遵循下原则。 1相似性 动物模型应尽可能近似人类疾病，最好能找到与人类疾病相同的动物自发性疾病。如大鼠自发性高血压就是研究人类原发性高血压的理想动物模型；小型猪自发性冠状动脉粥样硬化就是研究人类冠心病的良好动物模型：自发性狗类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎十分相似，同样是理想的动物模型。与人类疾病完全相同的动物自发性疾病不易多得，往往需要研究人员加以复制，为了尽量做到与人类疾病相似，首先要在动物选择上加以注意；其次是复制动物模型实验方法上不断探索改进；另外在观察指标等方面都应加以周密的设计。,2. 重复性 理想的动物
7、模型应该是可重复的，甚至是可以标准化的。例如用一次定量放血法可百分之百造成出血性休克，百分之百死亡，这就符合可重复性和达到了标准化要求。又如用狗做心肌梗死模型照理很合适，因为它的冠状动脉循环与人相似，而且在实验动物中它最适宜做暴露心脏的剖胸手术，但狗结扎冠状动脉的后果差异太大，不同狗同一动脉同一部位的结扎，其后果很不一致，无法预测，无法标准化。相反，大小白鼠、地鼠和豚鼠结扎冠脉的后果就比较稳定一致，可以预测，因而可以标准化。,3可靠性 复制的动物模型应力求可靠地反映人类疾病，即可特异地、可靠地反映该种疾病代谢、结构变化，同时应具备该种疾病的主要症状和体征，并经过一系列检测(如心电图、临床生理、
8、生化指标检验、病理切片等)得以证实。如果易自发地出现某些相应病变的动物，就不应选用；易产生与复制疾病相混淆的疾病或临床症状者也不宜选用。例如铝中毒，选用大鼠复制动物模型时，大鼠本身易患进行性肾病，容易与铅中毒所致的肾病相混淆，选用蒙古沙鼠就比选用大鼠可靠性好，因为蒙古沙鼠只有铅中毒才会使其出现肾病变。,4适用性和可控性 设计复制人类疾病动物模型，应尽量考虑今后的临床应用和易于控制其疾病发展过程，以便于开展研究工作。例如雌激素能中止大鼠和小鼠的早期妊娠，但不能中止人的妊娠，因此选用雌激素复制大鼠和小鼠的中止早期妊娠动物模型是不适用的；用大鼠和小鼠筛选带有雌激素活性的避孕药物时也会带来错误的结论。
9、又如选用大鼠和小鼠复制实验性腹膜炎也不适用，因为他们对革兰阴性菌具有较高的抵抗力，不易形成腹膜炎。 有些动物对某致病因子特别敏感，极易死亡，不好控制也不适宜复制动物模。,5易行性和经济性 复制动物模型的设计，应尽量做到方法容易执行和合乎经济原则。除了动物选择上要考虑易行性和经济性原则外，在选择模型复制方法和指标的检测观察上也要注意这一原则。,三、动物模型的分类 人类疾病动物模型经过近30年的开发研究，现已累积2000多个动物模型在医学发展中占有极其重要的地位。为了能更好地应用、开发和研究动物模型，人们将其进行了分类，如按动物模型产生原因进行分类，按医学系统范围分类，按模型种类分类和按中医证候动
10、物模型分类。现将各种分类方法分述如下：,（一）按产生原因分类 1诱发性动物模型(experimental animal model)又称为实验性动物模型。是指研究者通过使用物理的、化学的、生物的和复合的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或形态结构方面的病变，即为人工诱发出特定的疾病动物模型。,(1) 物理因素诱发动物模型 常见的物理因素如机械损伤、放射线损伤、气压、手术等许多因素。使用物理方法复制的动物模型如外科手术方法复制大鼠急性肝衰竭动物模型，放射线复制大鼠萎缩性胃炎动物模型，手术方法复制大鼠肺水肿动物模型，以及放射线复制的大鼠、小鼠
11、、狗的放射病模型等。采用物理因素复制动物模型比较直观、简便，是较常见的方法。,(2) 化学因素诱发动物模型 常见的化学因素如化学药致癌、化学毒物中毒、强酸强碱烧伤、某种有机成分的增加或减少导致营养性疾病等。应用化学物质复制动物模型，如应用羟基乙胺复制大鼠急性十二指肠溃疡动物模型、应用D-氨基半乳糖复制大鼠肝硬化动物模型、以乙基亚硝基脲复制大鼠神经系统肿瘤动物模型、以缺碘饲料复制大鼠缺碘性甲状腺肿动物模型和应用胆固醇、胆盐、甲基巯氧嘧啶及动物脂肪油复制鸡、兔、大鼠的动脉粥样硬化症动物模型。不同品种、品系的动物对化学药物耐受量不同，在应用时应引起注意。有些化学药物代谢易造成许多组织、器官损伤，有可
12、能影响实验观察，应在预实验中摸索好稳定的实验条件。,(3) 生物因素诱发动物模型 常见的生物因素如细菌、病毒、寄生虫、生物毒素等。在人类疾病中，由生物因素导致发生的人畜共患病(传染性或非传染性)占很大的比例。传染病、寄生虫病、微生物学和免疫学等研究经常使用生物因素复制动物模型。如以柯萨奇B族病毒复制小鼠、大鼠、猪等心肌炎动物模型；以福氏型痢疾杆菌或志贺杆菌复制猴的细菌性痢疾动物模型；以锥虫病原体感染小鼠，复制锥虫病小鼠动物模型；以钩端螺旋体感染豚鼠，复制由钩端螺旋体引起的肺出血动物模型。,(4) 复合因素诱发动物模型 以上3种诱发动物模型的因素都是单一的，有些疾病模型应用单一因素诱发难以达到实
13、验的要求，必须使用多种复合因素诱导才能复制成功，这些动物模型的复制往往需要时间较长，方法比较繁琐，但其与人类疾病比较相似。如复制大鼠或豚鼠慢性支气管炎动物模型可使用细菌加寒冷方法或香烟加寒冷，也可使用细菌加二氧化硫等方法来复制；以四氯化碳(40棉籽油溶液)、胆固醇、乙醇等因素复制大鼠肝硬化动物模型；以二甲基偶氮苯胺和60Co射线方法复制大鼠肝癌动物模型。,2自发性动物模型(spontaneous animal model) 指实验动物未经任何人工处置，在自然条件下自发产生或由于基因突变的异常表现通过遗传育种手段保留下来的动物模型。自发性动物模型以肿瘤和遗传疾病居多，可分为代谢性疾病、分子性疾病
14、和特种蛋白合成异常性疾病等。 应用自发性动物模型的最大优点是其完全在自然条件下发生的疾病，排除了人为的因素，疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，其应用价值很高，如自发性高血压大鼠、肥胖症小鼠、脑中风大鼠等。,其问题是许多这类动物模型来源比较困难，种类有限。动物自发性肿瘤模型因实验动物品种、品系不同，其肿瘤所发生的类型和发病机制也有差异。 由于诱发性动物模型和自发性动物模型有一定差异，加之有些人类疾病至今尚不能用人工的方法在动物身上诱发出来，因此近十几年来医学界对自发性动物模型的应用和开发十分重视。许多学者通过对不同种动物的疾病进行大量普查，以发现自发性疾病的动物，然后通过遗传育种将自发性疾
15、病保持下去，并培育成具有该病表现症状和特定遗传性状的基因突变动物，供实验研究应用。,3抗疾病型动物模型(negative animal model) 是指特定的疾病不会在某种动物身上发生，从而可以用来探讨为何这种动物对该疾病有天然的抵抗力。如哺乳动物均易感染血吸虫病，而居于洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血吸虫病，因此将之用于血吸虫病的发病机制和抗病机制的研究。,4. 生物医学动物模型(biomedical animal model) 指利用健康动物生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型。如沙鼠缺乏完整的基底动脉环，左右大脑供血相对独立，是研究中风的理想动物模型；鹿的正常红细胞是镰刀形的，多
16、年来被供作镰刀形红细胞贫血研究；兔胸腔的特殊结构用于胸外手术研究比较方便；但这类动物模型与人类疾病存在着一定的差异，研究人员应加以分析比较。,(二) 按系统范围分类 1疾病的基本病理过程动物模型(animal model of fundamently pathologic processes of disease) 指各种疾病共同性的一些病理变化过程模型。致病因素在一定条件下作用于动物，使动物组织、器官或全身造成一定病理损伤，出现功能、代谢和形态结构的某些变化，其中有的变化是许多疾病都可能共有的，不是某种疾病所特有的变化，如发热、缺氧、水肿、休克、弥散性血管内凝血、电解质紊乱、酸碱平衡失调等，均可称为疾病的基本病理过程。,2各系统疾病动物模型(animal model of different system disease) 指与人类各系统疾病相应的人类疾病动物模型。各系统疾病模型分为消化系统疾病动物模型，呼吸、心血管、泌尿、神经、血液与造血、内分泌、骨骼等系统的动物模型，还包括按科分类，如传染病、妇科病、儿科病、皮肤
